El universo de la genética

Se denomina genoma a toda la información genética de un individuo. El genoma consiste en unas estructuras denominadas cromosomas que están compuestas por dobles cadenas muy largas de Ácido Desoxiribonucleìco (ADN). Cada célula humana tiene 23 pares de cromosomas, la mitad de cada par se hereda de la madre y la otra mitad del padre.

Veintidós de los 23 pares de cromosomas se llaman autosomas; el otro par está compuesto por los cromosomas sexuales X e Y, cromosomas que determinan el sexo del individuo, los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y mientras que las mujeres tienen dos cromosomas X.

Los cromosomas se encuentran en el núcleo de las células, la doble cadena de ADN (ADN nuclear) contenida en cada cromosoma está organizada en muchas subunidades de información genética y cada subunidad se denomina gen. Los genes están formados por nucleótidos, que a su vez están compuestos de un grupo fosfato, un azúcar y una base nitrogenada. Existen cuatro bases distintas en el ADN: Adenina, Guanina, Timina y Citosina. La diferente disposición de estas bases en cada cadena de ADN es lo que conduce a la singularidad de la composición genética de cada persona.

La disposición de las bases en cada gen se usa para producir Ácido Ribonucleico (ARN), que a su vez da lugar a una proteína. En el genoma humano existen entre 30.000 y 50.000 genes, y la expresión de cada uno de estos genes da lugar a la producción de un gran número de proteínas que componen nuestro organismo.

Una pequeña cantidad de ADN no se encuentra en el núcleo de la célula sino en las mitocondrias, que son estructuras celulares que se encuentran en el citoplasma de la célula. Las mitocondrias son importantes estructuras celulares que participan en el funcionamiento básico de las células, y contienen su propio ADN circular. Este ADN se denomina "ADN extranuclear" o "ADN mitocondrial" y produce parte de las proteínas necesarias para el correcto funcionamiento de la mitocondria.

El genotipo de una persona es su identidad genética. Es la combinación específica de genes que tiene en sus células. El genotipo no se muestra en términos de apariencia externa. Los rasgos o características externas, como el color del cabello o de los ojos, la estatura etc, constituyen  el fenotipo de una persona. El fenotipo es la expresión física del genotipo. Los fenotipos de las personas son diferentes porque sus genotipos son diferentes. Aunque los genotipos humanos son similares en muchos aspectos, las pequeñas diferencias nos convierten en seres únicos tanto en apariencia como en composición genética. Estas diferencias se denominan polimorfismos.

Los polimorfismos genéticos tanto en el ADN nuclear como en el ADN mitocondrial ayudan a identificarnos como individuos. Este tipo de polimorfismos se denominan variaciones genéticas o mutaciones, y pueden ser heredados o formarse espontáneamente. Algunos de estos polimorfismos han tenido lugar a lo largo del tiempo en un intento de nuestros organismos de protegernos de las enfermedades. Sin embargo, en ocasiones estos polimorfismos están relacionados con una enfermedad o con la incapacidad de metabolizar normalmente los medicamentos. Estos polimorfismos se explican en el apartado  relativo a las enfermedades que tienen un componente genético (Enfermedades genéticas), tales como la fibrosis quística. En ocasiones difieren en un solo nucleótido  y esto se conoce como "polimorfismo de un solo nucleótido (SNP)". Esto se explicará con mayor detalle en la sección sobre Estudios Genéticos Clínicos. Es importante recordar que no todas las variaciones genéticas o mutaciones son dañinas o conducen a una enfermedad.

Patrones hereditarios

Las distintas formas en que se pueden transmitir los polimorfismos de un individuo por vía hereditaria se denominan "patrones hereditarios" y conducen a la transmisión de un polimorfismo o una mutación de una generación a otra.

El patrón autosómico dominante es aquel en que la transmisión de una copia única de un gen en uno de los cromosomas autosómicos es suficiente para causar la aparición de un determinado rasgo (como puede ser el color de los ojos o una determinada enfermedad). El gen puede ser heredado de la madre o del padre. Las personas con un rasgo o enfermedad autosómica dominante tienen una probabilidad del 50% de transmitir el gen polimórfico a sus hijos. Los ojos marrones y la capacidad de enrollar la lengua son ejemplos de rasgos autosómicos; la hipercolesterolemia familiar y la enfermedad de Huntington son ejemplos de enfermedades autosómicas dominantes.

En ocasiones se manifiestan en un mismo individuo dos genes dominantes presentes uno en cada miembro de la misma pareja de cromosomas. Por ejemplo el tipo de sangre AB, en el cual el antígeno A y el antígeno B se localizan los dos en los glóbulos rojos de un individuo. Esto se conoce como codominancia.

Un segundo patrón hereditario es el denominado autosómico recesivo en el que, para que se exprese el rasgo o la enfermedad, se requiere la herencia de dos copias genéticas variantes del mismo gen, una copia heredada de la madre y la otra del padre. Si el individuo hereda solo uno de los genes variantes, no desarrollará la enfermedad, sino que será un portador al igual que su padre o su madre, y a su vez puede transmitir el gen variante a sus hijos. Un ejemplo de rasgo autosómico recesivo serían los ojos azules; ejemplos de enfermedades autosómicas recesivas son la fibrosis quística, la anemia falciforme y la hemocromatosis.

Los patrones hereditarios ligados al sexo son aquellos en los que el gen mutado reside en el cromosoma sexual X o Y. En las enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X, una mujer es portadora del gen anormal en uno de sus dos cromosomas X pero, debido a que posee una copia normal del gen, no se ve afectada. Sin embargo, dado que los hombres tienen un sólo cromosoma X, una única copia anormal del gen recesivo en su cromosoma X (heredado de su madre) es suficiente para dar lugar a la enfermedad. Es el caso de la distrofia muscular de Duchenne y la hemofilia. Si una enfermedad es dominante y ligada al cromosoma X, un solo gen anormal en el cromosoma X puede causar que la enfermedad se desarrolle de modo que una mujer se vea afectada y a menudo sea letal para los hombres, aunque este es un patrón hereditario raro.

El cromosoma Y es muy pequeño y contiene pocos genes, por lo que hay pocos trastornos genéticos relacionadas con los genes. Estas enfermedades afectan solo a los hombres, ya que las mujeres no tienen cromosoma Y y la mayoría de ellas se asocian a infertilidad y defectos en el desarrollo de los órganos reproductores masculinos.

Es interesante destacar que el ADN mitocondrial (o "ADN extranuclear") se hereda solo de nuestras madres. Esto se conoce como un "modo materno" de herencia.

Hay muchos factores que pueden enmascarar o complicar los patrones de herencia, y que a su vez afectan a la forma en que un gen es heredado o expresado

En los estudios genéticos clínicos se investiga ADN o ARN con finalidades diagnósticas.

Los estudios genéticos pueden ir dirigidos a:

• establecer un diagnóstico definitivo

• ayudar a predecir la probabilidad de desarrollar una determinada enfermedad antes de que presente sintomatología

• proporcionar información acerca de si una persona es portadora de un gen específico que podría transmitirse a sus hijos

• proporcionar información sobre si determinado tratamiento tendrá éxito antes de que el paciente comience la terapia.

En algunos casos, las ventajas de las pruebas genéticas respecto de otro tipo de pruebas de laboratorio son claras ya que permiten llegar a resultados definitivos. Sin embargo, en algunos casos debe meditarse y consultar con un genetista acerca de la oportunidad de realizar un estudio genético. Estos aspectos se revisan en la sección titulada pros y contras de pruebas genéticas.

En una era de responsabilidad del paciente sobre su propia salud, es importante educar al paciente en estos asuntos para que pueda valorar con conocimiento las ventajas y los inconvenientes de los estudios genéticos.

Muestras para estudios genéticos

Los estudios genéticos se pueden realizar en una gran variedad de muestras tales como sangre, orina, saliva, heces, tejidos corporales, huesos o cabello.

Se aíslan las células de estas muestras y se extraen los ácidos nucleicos (ADN o ARN) que se estudian en busca de posibles mutaciones o alteraciones.

Estudiar pequeñas porciones de ADN de un gen requiere métodos de laboratorio específicos y muy especializados dirigidos a identificar la ubicación exacta de los errores genéticos. Esta sección se centrará en el análisis de los genes de un individuo para detectar uno o más genes responsables de una determinada enfermedad.

Existen cuatro motivos distintos por los que se estudia el material genético con finalidades clínicas:

Estudios genéticos presintomáticos para identificar la presencia de alteraciones genéticas que pueden dar lugar a una enfermedad, incluso si el paciente no presenta todavía sintomatología asociada a dicha enfermedad.

Estudios genéticos diagnósticos que se realizan en pacientes con síntomas suficientemente sugestivos de un trastorno genético y son útiles para establecer un diagnóstico definitivo.

Estudios genéticos prenatales, que se realizan para evaluar si los futuros padres tienen un gen autosómico o un gen recesivo ligado al cromosoma X que puedan dar lugar a alteraciones graves en caso de tener un hijo varón. Estos estudios genéticos se conocen también como detección de portadores.

También se puede estudiar material genético del feto para evaluar su estado de salud si se considera que está en peligro.

Para estudiar el ADN con fines clínicos se requiere algún tipo de material celular. Este material puede provenir de sangre, orina, saliva, tejidos corporales, médula ósea, cabello, etc. El material puede enviarse al laboratorio en un tubo, en un hisopo, en un recipiente o congelado. Si el estudio requiere ARN, se pueden usar los mismos materiales. Una vez en el laboratorio, se aíslan las células, se rompen y se extrae el ADN del núcleo.

Los profesionales de laboratorio que realizan e interpretan estos estudios son médicos, farmacéuticos, biólogos o químicos especialmente formados. El ADN extraído se trata de diferentes maneras para que el profesional y el técnico puedan estudiar las alteraciones que causan una determinada enfermedad. Un primer tratamiento consiste en fragmentar el ADN en pequeños fragmentos utilizando enzimas especiales. Estos pequeños fragmentos son mucho más fáciles de estudiar que las largas cadenas de ADN y contienen los genes que interesa estudiar. Una forma de estudiar los fragmentos de ADN consiste en una electroforesis sobre gel de agarosa, para ello se colocan los fragmentos de ADN en un gel de agarosa y se aplica un campo eléctrico al gel para observar finalmente el desplazamiento del ADN sobre el gel. De este modo se ponen de manifiesto las posibles diferencias en el tamaño de los fragmentos de ADN que puede ser debido a mutaciones específicas.

Existen otros métodos de estudio de ADN tales como la amplificación, la hibridación y la secuenciación.

La secuenciación del ADN consiste en determinar el orden de las bases A, C, G y T en un fragmento de ADN. Las primeras secuenciaciones se realizaron mediante electroforesis en geles de poliacrilamida, posteriormente se desarrolló la técnica de secuenciación de Sanger que permitió automatizar el proceso y actualmente se utiliza la secuenciación masiva que permite realizar múltiples secuencias cortas de forma paralela.

Al comparar los resultados de estos estudios con los resultados obtenidos en personas normales es posible detectar las diferencias en los genes que pueden ocasionar una determinada enfermedad.

Enfermedades genéticas

Existen muchas enfermedades que actualmente se cree que son causadas por alteraciones en el ADN. Estas alteraciones pueden ser heredadas o pueden ocurrir espontáneamente.

Enfermedades con un componente genético son:

• Alteraciones de médula ósea
• Anemia falciforme
• Cáncer de colon
• Cáncer de mama
• Cáncer de ovario
• Enfermedad de Alzheimer
• Fibrosis quística
• Hemocromatosis
• Hipercolesterolemia familiar congénita
• Leucemia
• Lupus
• Linfoma
• Osteoartritis
• Síndrome de Down
• Talasemia

Distintas alteraciones del ADN pueden dar lugar a estas y otras enfermedades, en la siguiente sección se exponen los cambios que pueden ocurrir en el ADN y específicamente en los genes para que puedan ocasionar una enfermedad.

Variación genética y mutación

Todas las variaciones genéticas o polimorfismos se originan por un proceso de mutación. Las variaciones genéticas a veces se producen durante el proceso de división de las células somáticas (mitosis), aunque también pueden darse variaciones genéticas durante la meiosis, ciclo de división de un espermatozoide o de un óvulo. Algunas variaciones se transmiten a lo largo de las generaciones, agregando más y más cambios a lo largo de los años. Algunas veces estas mutaciones dan lugar a una enfermedad; otras veces no existe un efecto notable.

Las variaciones genéticas se pueden clasificar en diferentes categorías: variaciones genéticas estables, variaciones genéticas inestables, variaciones genéticas silenciosas y otras.

Las variaciones genéticas estables son causadas por cambios específicos en un sólo nucleótido. Estos cambios se llaman polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y pueden ser:

• Sustituciones, en las que un nucleótido es reemplazado por otro
• Deleciones, en las que se pierde un sólo nucleótido
• Inserciones, en las que uno o más nucleótidos se insertan en un gen

Si el SNP da lugar a una proteína truncada, no funcional, se denomina "mutación sin sentido". Un ejemplo es la anemia drepanocítica, en la que un nucleótido es sustituido por otro, y la variación genética en el gen hace que se agregue un aminoácido diferente a una proteína, lo que da como resultado una proteína que no realiza correctamente su función y da lugar a que los glóbulos rojos tengan forma falciforme y no transporten oxígeno.

Las variaciones genéticas inestables tienen lugar cuando una secuencia de nucleótidos se repite continuamente. Esto se llama "repetición" y generalmente es normal; sin embargo, si el número de repeticiones  es muy elevado, se denomina "repetición expandida" y es la causa de muchos trastornos genéticos. Un ejemplo de una enfermedad causada por una repetición expandida es la enfermedad de Huntington, trastorno grave de una parte del cerebro que origina demencia, hidrocefalia y movimientos inusuales.

Las variaciones genéticas silenciosas son aquellas mutaciones o cambios en un gen que no alteran la proteína resultante. Estas mutaciones rara vez dan lugar a enfermedades.

Otros tipos de variaciones tienen lugar cuando un gen entero se duplica en algún lugar del genoma de una persona. Cuando esto ocurre hay copias adicionales del gen y se producen un exceso de proteína. Esto tiene lugar en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1, que afecta los nervios periféricos.

Algunas variaciones tienen lugar en la zona del gen que controla la copia del ADN al ARN y cuando se pierde el ritmo de producción de la proteína, se traduce en una reducción de la síntesis de esta proteína.

Otras variaciones incluyen un defecto en un gen que produce una proteína que sirve para reparar el ADN roto de nuestras células. Esta variación puede dar lugar a muchos tipos de enfermedades, tales como el cáncer colorrectal y una enfermedad de la piel llamada xeroderma pigmentaria.

 

Análisis de los productos de expresión genética

Muchos trastornos hereditarios se identifican indirectamente investigando anormalidades en los productos finales de expresión de los genes (proteínas o metabolitos) ya sea porque se presenten en cantidades o en formas anormales. Hay que recordar que los genes codifican la producción de miles de proteínas y, si hay un error en el código, pueden ocurrir cambios en la producción de esas proteínas. En estas pruebas en lugar de detectar el problema en el gen, se buscan alteraciones relacionadas con las proteínas que produce o la ausencia de estas proteínas.

Un ejemplo de análisis de productos de expresión genética son los utilizados para investigar una serie de trastornos en recién nacidos. Así, por ejemplo, a los recién nacidos se les practican pruebas para la fenilcetonuria (PKU), un trastorno metabólico autosómico recesivo heredado causado por una mutación en un gen que produce un enzima especial que descompone el aminoácido fenilalanina. Cuando este enzima no se produce en la cantidad necesaria se produce una acumulación de fenilalanina en sangre que puede conducir a un retraso mental si no se inicia tempranamente una dieta especial. El análisis se realiza en una muestra de sangre de talón del bebé para buscar el exceso de fenilalanina, en lugar de buscar el gen mutado en sí.

Otros ejemplos de este tipo de análisis son los que se llevan a cabo para la detección hipotiroidismo congénito, diagnosticado por el hallazgo de niveles bajos o ausencia de hormona tiroidea en sangre; también aquellos para la detección de la hiperplasia suprarrenal congénita, una enfermedad genética que causa un déficit de cortisol en sangre.

Frecuentemente, las pruebas de detección de anormalidades en sangre en el recién nacido se complementan con estudios genéticos cuando sea necesario (por ejemplo la fibrosis quística).

En algunas ocasiones se observa que un individuo responde exageradamente a un tratamiento mientras que en otros casos el medicamento en cuestión no le hace ningún efecto. Estos comportamientos frente al medicamento son debidos a la genética del individuo, y el estudio de estos aspectos se denomina farmacogenética.

Por ejemplo, una paciente a la que se le extirpó un tumor por cirugía, con un buen postoperatorio y se le administró codeína como analgésico. Inmediatamente desarrolló una erupción en todo el cuerpo, con dificultad para respirar y con latidos cardíacos irregulares. Se le interrumpió la codeína y desaparecieron todos estos síntomas. Posteriormente se sometió a estudio y se observó que carecía del enzima que metaboliza la codeína en morfina y otros metabolitos por lo que la concentración de codeína en sangre era excesiva, tenía una sobredosis de codeína . La falta de este enzima está directamente relacionada con una mutación en el gen que codifica para la producción de este enzima.

Esta variación genética es un polimorfismo entre los individuos normales y aquellos que lo portan. A veces, estos polimorfismos pueden causar una reacción muy grave en un individuo que puede conducir a la muerte.

En otros casos, los individuos presentan un exceso de enzima y metabolizan muy rápidamente el fármaco, lo que provoca una falta de respuesta al medicamento. Esto puede suceder cuando existen demasiadas copias del gen y se produce un exceso de enzima.

En otros casos, falta el receptor especial al que se une el fármaco en las células o los tejidos, debido a una mutación en el gen que produce la proteína receptora. Cuando no hay un receptor que se una al medicamento, este no tiene ningún efecto sobre las células o tejidos sobre los que debería actuar.

Los estudios genéticos para determinar los polimorfismos que desempeñan un papel en la respuesta frente a un fármaco forman parte de los análisis genéticos básicos. El ADN se extrae de las células, se aísla un área específica de un cromosoma específico y se compara con el ADN normal. De esta forma, se pueden observar variaciones genéticas que pueden desempeñar un papel en la respuesta excesiva o insuficiente a un fármaco terapéutico. Esta prueba también puede determinar la resistencia o sensibilidad de un individuo a la efectividad de ciertos medicamentos utilizados en la terapia viral (por ejemplo, medicamentos para el VIH o la hepatitis C).

En nuestro organismo hay gran cantidad de enzimas cuya misión es fragmentar o metabolizar diferentes medicamentos para posibilitar su excreción por orina. Actualmente se realizan evaluaciones integrales que nos permiten darnos una visión general de nuestras variaciones genéticas específicas que pueden ocasionar que no respondamos o respondamos en exceso a un medicamento.

Las pruebas de identidad se denominan comúnmente "pruebas de ADN", término que se usa frecuentemente en las investigaciones penales, aunque es un término inapropiado ya que todos los tipos de estudios genéticos, cualquiera que sea el objetivo final, implican la evaluación de ADN o ARN.

Las pruebas de identidad tienen como objetivo la identificación de un individuo a través del análisis de ADN nuclear o mitocondrial extraído de algún material: sangre, tejido, pelo, hueso, etc. Cualquier material que contenga células nucleadas puede usarse para extraer ADN nuclear para la realización de las eventuales pruebas. El ADN mitocondrial, extranuclear, solo se usa cuando la muestra está muy degradada o bien si sólo se dispone de cabello sin células adheridas.

Las pruebas de identidad cada vez son más usadas para identificar a un sospechoso en una investigación criminal comprobando si el ADN encontrado en la escena del crimen coincide con el del sospechoso. Cuando se condena a un individuo, su identidad genética se incorpora a un banco de datos al que pueden acceder los agentes del orden público. Este sistema se conoce como CODIS o "Sistema combinado de índice de ADN". Este sistema ha ayudado a resolver muchos crímenes y también a exonerar a acusados ​​injustamente de un crimen.

Otra utilidad de las pruebas de identidad es la de identificar a personas cuya identidad no puede establecerse por otros medios, como sucede cuando el cuerpo está descompuesto. En este tipo de pruebas genéticas, se examinan partes específicas del ADN en busca de polimorfismos (diferencias) exclusivos del individuo. Estas partes de la cadena de ADN se denominan microsatélites o minisatélites y se componen de subunidades repetidas de la cadena de ADN. Estas subunidades repetidas se llaman repeticiones cortas en tándem (STR) o bien número variable de repeticiones en tándem (VNTR). En medicina forense, estas secuencias únicas reciben el nombre de "huella digital de ADN".

Algunos tipos de pruebas de identidad van dirigidas a establecer la paternidad de una persona, se denominan comúnmente "pruebas de paternidad"; técnicas similares se usan también para el “tipado de tejidos” identificar los donantes y receptores idóneos para la realización de un trasplante  de órganos.

El objetivo principal de las pruebas de paternidad es identificar al padre biológico de un niño. Se hace para determinar el padre o padres de un individuo, por ejemplo en casos de adopción o en casos de supuesta paternidad. Esta prueba debe realizarse con mucho cuidado y debe identificar al supuesto padre con un 99% de certeza.

Se pueden realizar diferentes tipos de pruebas de laboratorio para evaluar el parentesco, incluido el examen de antígenos de glóbulos rojos (tipaje sanguíneo), el examen de genes de proteínas séricas polimórficas y la evaluación de repeticiones cortas en tándem. Las técnicas de prueba de ADN utilizadas son similares a las utilizadas en las pruebas de identidad para una investigación criminal, es decir, extraer ADN de las células y manipularlo de tal forma que se pueda examinar la singularidad individual de las mismas.

Si, después de probar varios sistemas, el padre en disputa no se excluye como posible padre, se debe realizar una estimación matemática de la posibilidad de que la persona evaluada sea el padre biológico. Esta estimación matemática combina los resultados de las pruebas genéticas con otros "eventos no genéticos" (ubicación del supuesto padre en el momento de la concepción, fenotipo del padre e hijo, etc.) y da como resultado un "índice de parentesco". Este índice refleja la probabilidad de paternidad expresada como porcentaje. Los resultados de estas pruebas son admisibles como evidencia en el tribunal.