09/08/2024

En los últimos años, se han producido grandes avances en la descripción de múltiples vías implicadas en el desarrollo y la progresión del cáncer. Este auge en el área de la oncología molecular, una de las ramas de la medicina personalizada, ha permitido la generación y posterior aprobación por los organismos competentes, del uso de terapias dirigidas para ciertos tipos de tumores. Estas terapias se enmarcan en el contexto de la oncología de precisión, ya que presentan menos efectos adversos que la quimioterapia convencional debido a que se dirigen a las células que presentan una variante genética determinada.  

En general, para conocer el estatus mutacional de los pacientes candidatos para ser tratados con estas terapias, se realizan estudios de secuenciación masiva (NGS, Next Generation Sequencing). Las técnicas de secuenciación masiva pueden aplicarse al estudio del exoma (toda la fracción del genoma que codifica a proteínas) o al estudio de paneles de genes previamente seleccionados (genes de interés seleccionados en función de la patología que se estudia).  

El estudio de variantes genéticas a nivel somático (en este contexto, secuenciación del material genético del tumor) se lleva a cabo mediante la extracción del ADN y, en su caso el ARN de la biopsia del tumor, permitiendo identificar biomarcadores predictivos (variantes genéticas que permitan que los pacientes sean candidatos para recibir terapias dirigidas), diagnósticos o pronósticos. Hasta la fecha, las terapias dirigidas no están aprobadas para una variante genética en general, sino que están aprobadas para una variante genética determinada en un tipo de tumor. 

Un ejemplo de terapia dirigida son los inhibidores de la enzima poli adenosindifosfato (ADP) ribosa polimerasa (PARP), entre los que se encuentra el Olaparib (Lynparza). El mecanismo de acción de los inhibidores de PARP (iPARP) se basa en el concepto de la muerte celular por letalidad sintética. El mantenimiento de la integridad genómica se lleva a cabo a través de múltiples mecanismos de reparación que se activan en función del tipo de daño existente en el ADN. Las enzimas PARP 1 y PARP 2 intervienen en la reparación de los cortes de cadena simple mediante el sistema de reparación de escisión de bases (BER, Base Excision Repair). Por otro lado, los cortes de doble cadena se pueden reparar por dos mecanismos: recombinación homóloga (HR, Homologous Recombination) y recombinación no homóloga o unión de extremos no homólogos (NHEJ, Non-homologous DNA end joining). En general, se lleva a cabo la HR ya que es el mecanismo más eficiente de reparación. Sin embargo, algunas células con determinadas alteraciones genéticas presentan una recombinación homóloga deficiente (HRD, Homologous Recombination Deficiency) presentando una mayor inestabilidad genómica y un número más elevado de reorganizamientos cromosómicos.

Los iPARP actúan con mayor eficiencia sobre las células en las que la HR no es eficiente ya que bloquean otro mecanismo de reparación alternativo, la vía de reparación BER. La inhibición del sistema BER en células deficientes en HR genera unos mayores niveles de inestabilidad genómica, reorganizamientos cromósomicos, estrés replicativo, daño celular y, en consecuencia, muerte celular. La cuantificación del índice de HRD se lleva a cabo de forma paralela al estudio de la secuenciación del ADN y ARN tumoral mediante NGS, a través de la cuantificación de un score de inestabilidad genómica (GIS, Genomic Instability Score).

Un ejemplo de ello son los cánceres de ovario de tipo seroso de alto grado, la mitad de ellos presentan un índice de HRD positivo, indicando así una HR deficiente. Por ello, este tipo de tumores son más susceptibles a la terapia con iPARP.  

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