Aminoacidopatías

23/11/2024

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¿En qué consiste?

Las aminoacidopatías son desórdenes hereditarios de la síntesis o degradación de los aminoácidos (AA) que conllevan, si no se detectan en los primeros días de vida, consecuencias nefastas para la salud del recién nacido:

Crisis convulsivas.
Hipotonía.
Vómitos.
Hepatomegalia.
Olor inusual.
Acrodermatitis.
Afectación sensorial.
Coma, letargia.
Retraso mental o muerte.

Los AA son los principales constituyentes de las proteínas y existen más de 24 AA. Algunos son esenciales (leucina, isoleucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano y valina), lo que quiere decir que son imprescindibles en la dieta porque el organismo no los sintetiza.

La detección precoz de aminoacidopatías se realiza conjuntamente con las demás pruebas del cribado neonatal recomendadas, generalmente, a partir de las 48 horas de vida. Con la implantación de la tecnología de espectrometría de masas en tándem en los programas de cribado neonatal es posible la detección de un amplio panel de metabolitos con la misma muestra y en el mismo análisis. Por esta razón, actualmente pueden ser cribadas dentro del grupo de aminoacidopatías o alteraciones del metabolismo de los AA las siguientes enfermedades:

Hiperfenilalaninemia/PKU.
Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD).
Tirosinemias.
Homocistinuria (HCN).
Citrulinemia.
Acidemia argininosuccínica.
Argininemia.
Hiperprolinemia.
Deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC).

En España, solamente la hiperfenilalaninemia/PKU, la MSUD y la HCN se encuentran como parte de la cartera común básica (obligatorias) según Orden SND/606/2024. El resto de enfermedades pueden formar parte de las carteras complementarias de las diferentes comunidades autónomas.

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Acerca de las aminoacidopatías

Hiperfenilalaninemia (HPA) o fenilcetonuria (PKU)

‍Consiste en la presencia de elevaciones en las concentraciones de fenilalanina (Phe) en sangre por defecto en el catabolismo de la fenilalanina, debido en la mayoría de los casos, a una deficiencia primaria de la fenilalanina-hidroxilasa hepática, y con menor frecuencia, puede aparecer como consecuencia de un defecto en la dihidropterina reductasa o en la síntesis/regeneración de su cofactor BH4 (tetrahidrobiopterina). Se trata de un trastorno congénito autosómico recesivo que se manifiesta de diversas formas clínicas en función del grado de actividad residual de la enzima. La clasificación se basa en las concentraciones de Phe en el momento del diagnóstico y en la tolerancia a la Phe (mg/día de Phe en la dieta).

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El inicio de la sintomatología clínica, si no se trata desde el nacimiento, se produce alrededor de los 6 meses de edad. Las formas graves cursan con retraso mental y motor grave, comportamiento psicótico, hiperactividad grave, déficit de atención, electroencefalograma (EEG) anormal, convulsiones, hipopigmentación, eczema, olor característico del aliento, sudor y orina. Las menos graves cursan con disminución de la capacidad de concentración, mal rendimiento escolar, etc… y sus consiguientes repercusiones psicológicas. La incidencia depende de variaciones geográficas y raciales.

Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD)

‍Es un error del metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada: leucina, isoleucina y valina. El nombre de la enfermedad radica por el olor dulzón característico del jarabe de arce en la orina de estos pacientes. El error de esta enfermedad radica en los genes que participan en el complejo multienzimático BCKD (branched chain keto acid dehydrogenase) que lleva consigo una disfunción catalítica de las enzimas y acumulación de los aminoácidos de cadena ramificada y sus alfa-cetoácidos. Se trata de una enfermedad con herencia autosómica recesiva y de inicio precoz. Suelen debutar en los primeros días de vida con vómitos, pérdida de apetito, deterioro neurológico, coma e incluso muerte a las pocas semanas de vida, si no se instaura un tratamiento. La presencia de concentraciones elevadas de aloisoleucina se considera característica de la enfermedad.

Homocistinuria (HCN)

Engloba un grupo de errores innatos del metabolismo que se caracteriza por presentar elevaciones en la concentración de homocisteína en plasma, por defectos en la actividad de las enzimas que intervienen en el metabolismo de este aminoácido. Puede cursar con un amplio espectro de síntomas y signos, normalmente en la primera infancia, con episodios neurológicos agudos que si no se tratan producen secuelas neurológicas como retraso del desarrollo físico o intelectual. También pueden presentar manifestaciones óseas, oculares o afectaciones vasculares tromboembólicas.

Trastornos del ciclo de la urea (UCD)

‍Son defectos genéticos que causan pérdida de función de cualquiera de las enzimas del ciclo de la urea: carbamoil fosfato sintetasa 1 (CPS1), ornitina transcarbamilasa (OTC), argininosuccinato sintetasa (ASS), argininosuccinato liasa (ASL) y arginasa (ARG1), el antiportador mitocondrial ornitina/citrulina (ORC1) y la enzima activadora de la CPS1 , N-acetilglutamato sintasa (NAGS). Se trata de enfermedades trasmitidas con herencia autosómica recesiva, excepto la OTC que está ligada al cromosoma X. Su frecuencia es aproximadamente de 1:35.000 nacimientos, y al menos el 25% se presenta en recién nacidos en forma de hiperamonemia aguda. Esta es una urgencia clínica que suele manifestarse poco después del nacimiento con irritabilidad, rechazo de la comida, vómitos, inestabilidad vegetativa, hipotonía muscular, convulsiones, somnolencia, letargo, coma y muerte o secuelas neurológicas, si no se tratan. También pueden producir hepatopatías y diplejia espástica.

Pruebas relacionadas

1. Cribado neonatal

El cribado neonatal es un programa de detección temprana que permite identificar los trastornos metabólicos en los recién nacidos antes de la aparición de síntomas graves.

Toma de la muestra de sangre: se obtiene una muestra de sangre del talón del recién nacido entre las 48 y 72 horas de vida, esta muestra es común para todas las pruebas que se hacen para el cribado neonatal.
‍Estudio del perfil de aminoácidos: realizado por espectrofotometría de masas en tándem (MS/MS).

En la siguiente tabla se resumen la aminoacidopatía y su marcador primario

Resultado positivo del cribado neonatal: si el cribado neonatal indica una anomalía, no significa un diagnóstico definitivo, sino una sospecha de aminoacidopatía. Los resultados anormales en el cribado deben ser confirmados mediante pruebas adicionales específicas.

En la siguiente tabla se recogen los principales marcadores que permiten la detección de estas enfermedades en el programa de cribado neonatal:

2. Confirmación del diagnóstico después del cribado neonatal positivo

Como la concentración anómala de un AA puede sugerir varios errores congénitos y algunos trastornos se caracterizan por cambios en varios AA diferentes, al realizar la interpretación de los resultados, además de conocer los AA que presentan concentraciones elevadas o bajas en sangre y/u orina, hay que tener en cuenta los signos clínicos, pruebas bioquímicas, antecedentes personales e historia familiar del paciente, así como todos los factores que puedan afectar a la medición de la prueba. Cada laboratorio deberá establecer sus intervalos de referencia por rangos de edad.

En el caso de la hiperfenilalaninemia (HPA) o fenilcetonuria (PKU) es importante realizar el diagnóstico diferencial con los defectos del metabolismo de la tetrahidrobiopterina (BH4), cuantificando las pterinas en orina y la dihidropterina reductasa (DHPR) en sangre.

El análisis de aminoácidos se puede llevar a cabo por la técnica de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), cromatografía de intercambio iónico (CIO), cromatografía de gases y cromatografía líquida acoplada a espectrofotometría de masas en tándem (LC-MS/MS).

Tratamiento

El tratamiento precoz es clave para evitar los síntomas y secuelas de las diferentes patologías que dependerá de cada trastorno concreto.

Hiperfenilalaninemia (HPA) o fenilcetonuria (PKU): el tratamiento consiste en la restricción dietética de fenilalanina. El tratamiento con cofactor (BH4) puede mejorar la tolerancia en algunos individuos. Otra modalidad de tratamiento es inducir la degradación de la Phe en el tracto digestivo o terapias génicas. Actualmente ambas están en estudio y desarrollo.
Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD): en la fase aguda se basa en la reducción de las altas concentraciones de aminoácidos ramificados, disminución del catabolismo e incremento del anabolismo, junto con un apoyo nutricional adecuado. En la fase de mantenimiento, la leucina es el aminoácido “guía” del tratamiento, por ser el más neurotóxico. Los aportes en cada paciente deben basarse en sus concentraciones plasmáticas, suplementando con isoleucina y valina, si es preciso. Se recomienda además el suplemento de tiamina para todas las formas de MSUD.
Homocistinuria: las principales formas de tratamiento son piridoxina y dieta restringida en metionina y betaína.
Trastornos del ciclo de la urea (UCD): el tratamiento tiene como objetivo reducir rápidamente el amoníaco, minimizando su producción mediante la restricción de proteínas y la prevención del catabolismo; también maximizar su eliminación intentando mejorar la función residual del ciclo con arginina o citrulina cuando sea apropiado, mediante la eliminación de nitrógeno utilizando terapia de vía alternativa con benzoato y/o fenilacetato o fenilbutirato y empleando medidas dialíticas.

El trasplante de hígado es curativo o casi curativo para la mayoría de estos trastornos, pero probablemente no para la deficiencia de ASL. La administración de N-carbamilglutamato puede sustituir al N-acetilglutamato, que falta en la deficiencia de NAGS, curando prácticamente esta deficiencia. La deficiencia de citrina difiere dramáticamente de otras UCDs en que los carbohidratos deben ser limitados y se deben administrar altas cantidades de proteína.

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