Leucemia

Existen múltiples tipos de leucemia, que se clasifican en función del tipo de leucocito que origina el cáncer y de la velocidad con la que progresa la enfermedad. La leucemia se inicia en la médula ósea. Ésta se localiza en el centro de los huesos más grandes y produce los precursores (elementos inmaduros) de los hematíes, plaquetas y leucocitos. Estos precursores inmaduros de las células de la sangre crecen y maduran en la médula ósea hasta que se liberan hacia la circulación sanguínea.

Los leucocitos proceden de dos categorías de células precursoras inmaduras: células mieloides y células linfoides. Las células mieloides producen hematíes o eritrocitos, plaquetas y varios tipos de glóbulos blancos o leucocitos, conocidos como granulocitos. Los granulocitos circulan por la sangre y combaten las infecciones por su capacidad para atactar y digerir a las bacterias. Las células linfoides se desarrollan hacia linfocitos, que constituyen otro tipo de leucocito hallado también en sangre y en el sistema linfático. Los linfocitos coordinan la respuesta inmune del organismo y algunos de ellos presentan capacidad para fabricar anticuerpos.

(Existen otros tipos de cánceres que afectan a los linfocitos en el sistema linfático y no en la médula ósea; son los linfomas. El diagnóstico y el tratamiento de linfomas es distinto al de las leucemias. Si desea más información, refiérase a Linfoma.

Las leucemias se categorizan en función del tipo celular que prolifera: células mieloides o células linfoides. También se pueden clasificar basándose en la velocidad a la que progresa la enfermedad: crónicas (desarrollo lento) o agudas (rápidamente progresivas y fatales en caso de que no se traten). Así, existen cuatro grandes categorías de leucemias:

• Leucemia linfoblástica aguda (LLA). Es el tipo más frecuente de leucemia en niños entre uno y siete años de edad y el tipo más común de leucemia en niños desde la infancia hasta los 19 años. Sin embargo, puede afectar también a adultos. En niños las tasas de supervivencias son especialmente buenas. En la LLA las células leucémicas blásticas se acumulan en la médula ósea y en la sangre, de tal manera que sin tratamiento la enfermedad progresa rápidamente. Puede diseminarse hacia los ganglios linfáticos y el sistema nervioso central. En caso de no tratarse, la LLA comporta anemia, un debilitamiento del sistema inmune y facilidad para que se produzcan hematomas y sangrados.
• Leucemia linfocítica crónica (LLC). Es la causa más frecuente de leucemia en adultos en los países occidentales y no afecta casi nunca a niños ni adolescentes. Suele detectarse en adultos mayores de 55-60 años de edad, siendo la edad promedio en el momento del diagnóstico de 65 años. Progresa más lentamente que otros tipos de leucemia. En la LLC, las células leucémicas se multiplican lentamente y no impiden la producción normal de células en la médula ósea como sucede en la LLA. Por esta razón, las etapas iniciales de la LLC no suelen ser tan graves como las de la LLA. El hecho de que las células se multipliquen lentamente favorece que la LLC permanezca en una fase estabilizada durante años, sin que sea necesario tratamiento alguno. Es posible que en las personas afectadas los ganglios linfáticos y el bazo estén aumentados de tamaño, que existan deficiencias de inmunoglobulinas que comporten una menor eficacia del sistema inmune, y que se produzcan fenómenos de autoinmunidad (como hemólisis autoinmune).
• Leucemia mieloide aguda (LMA). Es la leucemia más frecuente en adultos. Es más probable que la desarrolle un adulto que un niño y, en jóvenes, más probable que la desarrolle un adolescente mayor de 15 años que un niño. La LMA suele progresar rápidamente. Las células mieloides inmaduras se están dividiendo continuamente en la médula ósea o en otros tejidos, y pueden acabar rellenando la médula ósea de leucocitos inmaduros y disfuncionantes. En caso de no tratarse, la LMA produce anemia, debilitamiento del sistema inmune y facilidad para que se produzcan hematomas y sangrados.
• Leucemia mieloide (mielógena) crónica (LMC). Suele afectar a adultos, siendo mayor el riesgo si se han superado los 65 años de edad. Raramente afecta a niños. A menudo las personas con LMC no presentan ningún síntoma y la enfermedad se detecta al realizar un análisis por alguna otra razón. Cuando aparecen, los signos y síntomas suelen ser similares a los de otras enfermedades poco graves, como sensación de poca energía, palidez cutánea, molestias gástricas debidas a un aumento de tamaño del bazo y pérdida de peso sin motivo aparente. En la LMC se detecta una alteracion cromosómica en las células madre inmaduras de la médula ósea. Esta alteración consiste en una traslocación cromosómica: partes de los cromosomas 9 y 22 se escinden y se intercambian entre sí. Esto da lugar a una alteración que se traduce en una fusión de genes (conocida como BCR/ABL) en este  nuevamente constituido cromosoma 22 (también conocido como cromosoma Philadelphia). Este gen produce una proteína anómala disfuncionante que conduce a una sobreproducción de leucocitos. En caso de no tratarse, la LMC produce anemia, debilitamiento del sistema inmune y facilidad para que se produzcan hematomas y sangrados, juntamente con un marcado aumento del tamaño del bazo.

Los signos y síntomas varían en función del tipo de leucemia.

La leucemia aguda a menudo se diagnostica porque la persona se siente enferma. Los signos y síntomas derivan de la falta de células sanguíneas normales, como:

• Debilidad, dificultad respiratoria y palidez cutánea debidas a la falta de hematíes (anemia)
• Sangrados y hematomas debidos a la falta de plaquetas (trombocitopenia o trombopenia)
• Fiebre e infecciones por la falta de glóbulos blancos o leucocitos normales que combatan la infección (leucopenia)

En las formas agudas, también se pueden presentar síntomas y signos relacionados con la acumulación de glóbulos blancos o leucocitos inmaduros, como:

• Dolor óseo y articular
• Aumento del tamaño de los ganglios linfáticos, del bazo, del hígado, de los riñones y/o de los testículos
• Dolores de cabeza
• Vómitos
• Confusión y convulsiones (si el exceso de células se acumula en el cerebro o en el sistema nervioso central)
• Pérdida de peso inexplicable
• Sudoración nocturna

Las leucemias crónicas a menudo progresan más lentamente y es posible que se detecten en un examen rutinario antes de que aparezcan síntomas. No obstante, también se pueden presentar los mismos síntomas que en las leucemias agudas aunque de forma más leve. Algunos casos pueden monitorizarse durante muchos años antes de que requieran tratamiento, y otros pueden ser más agresivos. Si las células leucémicas empiezan a multiplicarse más rápidamente se produce una crisis blástica, y en ese momento la leucemia pasa a ser aguda produciéndose tan solo células inmaduras y empeorando la situación del afectado rápidamente. Entre los signos y síntomas de las leucemias crónicas se incluyen:

• Cansancio, abatimiento
• Pérdida de peso y/o de apetito inexplicables
• Dificultad para respirar al realizar una actividad física normal
• Palidez cutánea
• Malestar o dolor en la parte superior izquierda del abdomen, por el aumento del tamaño del bazo
• Sudoración nocturna
• Sangrados fáciles
• Fiebre

Pruebas de laboratorio

• Hemograma y fórmula leucocitaria.Se solicitan para conocer la cantidad, el estado de madurez y la proporción relativa de los diferentes tipos celulares de la sangre. Estas pruebas pueden proporcionar el primer indicio de una leucemia. Alteraciones en el hemograma, como un exceso de glóbulos blancos o una falta de hematíes pueden deberse a una leucemia, pero también a diferentes trastornos crónicos o transitorios. Pero los blastos (precursores muy inmaduros de leucocitos) no están presentes normalmente en la sangre. En caso de que sí estén presentes, es probable que se trate de una leucemia y deben realizarse estudios adicionales. El hemograma y la fórmula leucocitaria también son importantes en la monitorización del tratamiento y para la detección de recurrencias.
• Extensión de sangre periférica. Suele realizarse cuando se detectan alteraciones en el hemograma. Se realiza una extensión de una gota de sangre que se analiza posteriormente al microscopio. Se evalúa si existen células inmaduras o células con forma, tamaño o aspecto distinto al de las células normales.

Otras pruebas:

• Aspirado y biopsia de la médula ósea.La médula ósea está constituida por una matriz de tejido fibroso que incluye fluidos, células madre indiferenciadas (tienen la capacidad de convertirse en los diferentes tipos de células sanguíneas) y una mezcla de blastos y células sanguíneas en diferente fase de maduración. Si el médico sospecha una leucemia, solicitará un aspirado medular y/o una biopsia para examinar el fluido y el tejido de la médula ósea. En el aspirado de la médula ósea, se obtiene una muestra de médula ósea del hueso de la cadera; a veces en adultos del esternón, y en niños de la espinilla. El patólogo u otro especialista examina al microscopio la muestra de médula (hueso y/o fluido) para evaluar el número, tamaño y forma de cada uno de los tipos celulares, así como la proporción de elementos maduros e inmaduros. Si existe leucemia, también se puede saber el tipo y la gravedad de la enfermedad. Esta prueba permite establecer el estado de las células leucémicas antes del tratamiento y será útil para medir la respuesta al mismo.
• Punción lumbar y análisis de líquido cefalorraquídeo (LCR). Si se detecta leucemia en la médula ósea, se puede realizar también una punción lumbar para buscar células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo. En caso de que existan células en LCR puede ser necesario un tratamiento adicional (por ejemplo, inyección directa del fármaco en el canal espinal para que pueda ejercer su acción en el sistema nervioso central).
• Inmunofenotipado o fenotipado por citometría de flujo. Es una prueba útil para establecer el diagnóstico de leucemia y para determinar de qué tipo de leucemia se trata. Las células obtenidas de la sangre, de la médula ósea o de los ganglios linfáticos se tratan con anticuerpos dirigidos selectivamente contra distintos antígenos presentes en la superficie o en el citoplasma de las células leucémicas. Los antígenos actúan como marcadores y se detectan por citometría de flujo. Esta metodología utiliza una fuente de láser y asociada a un ordenador, permite detectar la reacción entre anticuerpos y diversos antígenos. La presencia o ausencia de la expresión de uno o más de estos antígenos y la intensidad de la reacción permiten categorizar el tipo de leucemia.
• Análisis citogenético por hibridación in situ fluorescente (FISH) y cariotipo. Los estudios citogenéticos evalúan el número y estructura de los cromosomas asociados a leucemias, a otros cánceres y a trastornos genéticos. Permite diferenciar varias clases de leucemias detectando traslocaciones (parte de un cromosoma se rompe y se engancha a otro cromosoma) en ciertas leucemias agudas mieloblásticas, leucemias agudas promielocíticas, leucemias mieloides crónicas y leucemias agudas linfoblásticas. Esta técnica también puede detectar deleciones asociadas a  leucemias mieloides agudas o a síndromes mielodisplásicos, y aumentos o disminuciones del número de cromosomas, como trisomías (trisomía del 12) en leucemias linfocíticas crónicas.
  • El cariotipo evalúa los 46 cromosomas para averiguar si existen alteraciones relacionadas con su tamaño, número o conformación (incluyendo deleciones y traslocaciones) y asociadas a leucemia.
  • Con la técnica FISH se evalúan alteraciones cromosómicas de causa genética. Suele ser una metodología más sensible que el cariotipo y ayuda a diferenciar leucemias que clínicamente son parecidas pero que presentan alteraciones genéticas diferentes y que requieren por lo tanto tratamientos diferentes. Si desea más información, acceda a este enlace.
• Reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Un factor que contribuye al crecimiento descontrolado de las células cancerosas es la producción de proteínas anómalas (no funcionan adecuadamente) que en condiciones normales controlan el desarrollo celular. Estas alteraciones pueden ser consecuencia de anomalías del ADN, debidas a mutaciones, inversiones, fusiones o deleciones de parte del código genético. La PCR amplifica ADN para detectar mutaciones de ADN asociadas a ciertos tipos de leucemias. También es útil para establecer el pronóstico de algunos tipos de leucemia y su tratamiento. En algunos casos, se puede realizar un tratamiento dirigido específico en función de la mutación presente en la célula cancerosa. Las principales utilidades de estas pruebas de PCR son para:
  • Leucemia aguda promielocítica [PML-RARA]
  • Leucemia mieloide aguda [AML1-ETO, CBFB-MYH11, mutación NPM1, mutación CEBPA, mutación FLT3]
  • Leucemia linfoblástica aguda [TEL-AML1, IL3-IGH, BCR-ABL]
  • Neoplasia mieloide proliferativa con eosinofilia [FIP1L1-PDGFRA]
  • Leucemia mieloide crónica [BCR-ABL]

No obstante, existen muchas otras aplicaciones de esta técnica de la PCR.

• Pruebas para evaluar enfermedad mínima residual (MRD). Son relativamente nuevas y más sensibles, y permiten detectar si existen cantidades muy pequeñas de células leucémicas (conocido como enfermedad mínima residual) una vez se ha completado el tratamiento. Aportan ayuda para orientar el tratamiento y prevenir recaídas si la leucemia ya ha entrado en una fase de remisión.

Otras pruebas diagnósticas (ajenas al laboratorio)
La tomografía computarizada (TAC), la resonancia magnética nuclear (RMN), las radiografías convencionales o la tomografía por emisión de positrones (PET) se usan en la búsqueda de signos de la enfermedad (tumores y masas celulares) en áreas corporales como el tórax. Se pueden usar también otras pruebas, como ecografías, para valorar el estado del bazo, hígado y riñones.

En general, las tasas de remisión y curación de las leucemias mejoran día a día, tanto en niños como en adultos.

El tratamiento depende del tipo de leucemia, su gravedad y sus síntomas. Los objetivos del tratamiento son recuperar los déficits celulares responsables de los síntomas, hacer que la leucemia entre en remisión y, si es posible, eliminar todos los leucocitos anormales permitiendo la recuperación de la función de las células sanas y de la médula ósea.

El tratamiento estándar de una leucemia incluye quimioterapia (fármacos) y algunas veces radioterapia (radiaciones), tanto para eliminar las células malignas como para aliviar el dolor. Si se ha producido diseminación de las células leucémicas hacia el sistema nervioso central (SNC), se inyectan los fármacos directamente en el canal espinal para que a través del LCR ejerzan su acción sobre el SNC. El tratamiento sintomático incluye transfusiones de hematíes y/o plaquetas y antibióticos. En leucemias crónicas, es posible que sea necesario extirpar el bazo si está muy aumentado de tamaño.

En algunos casos es necesario restaurar la funcionalidad de la médula ósea o de las células madres con trasplantes. Se pueden recoger muestras de la médula ósea del afectado, eliminar las células malignas y congelar las muestras para reintroducirlas una vez "limpias" en el individuo tras el tratamiento estándar. Este procedimiento recibe el nombre de trasplante autólogo de médula ósea, o trasplante de rescate. Se habla de transplante alogénico de médula ósea cuando las células madre o la médula ósea trasplantadas proceden de un donante compatible. Los trasplantes de médula ósea pueden considerarse cuando otros regímenes terapéuticos han sido insuficientes para alcanzar la remisión de la leucemia, o cuando se producen recidivas de la enfermedad.

El tratamiento y pronóstico de las leucemias crónicas depende del tipo. Por ejemplo, las personas con leucemia linfocítica crónica (LLC) no necesitan quimioterapia mientras no presenten signos o síntomas, o mientras el número de hematíes o plaquetas no disminuya. Sin embargo, el único tratamiento que por ahora se sabe que cura la LLC es el trasplante alogénico de células madre. El tratamiento típico de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) supone quimioterapia durante un período de tiempo prolongado. En personas con leucemia mieloide aguda (LMA) pueden ser necesarios distintos tipos de tratamiento, por ejemplo quimioterapia seguida de trasplante de células madre. En personas con leucemia mieloide crónica se consiguen remisiones de la enfermedad (a largo plazo) con fármacos conocidos como inhibidores de la tirosina-cinasa.

La investigación en nuevas terapias va dirigida hacia la consecución de la remisión de la enfermedad y la prolongación de la vida del enfermo. A medida que se conoce mejor en qué medida las alteracions del ADN conducen a la formación de células anómalas, se van desarrollando fármacos anticancerosos que inhiben o van dirigidos específicamente contra proteínas asociadas a algunos cánceres. Las pruebas que detectan estas alteraciones genéticas permiten establecer el momento en el que una persona con la enfermedad se puede beneficiar de este tipo de tratamiento.

Un ejemplo lo constituyen las personas con leucemia mieloide crónica (LMC) que tienen una mutación en la secuencia del gen BCR-ABL de un cromosoma anómalo (cromosoma Philadelphia). Alteraciones de este cromosoma son responsables de que se produzca un enzima, la tirosina-cinasa, que ocasiona un crecimiento descontrolado de las células leucémicas. Actualmente se trata a las personas con LMC con un inhibidor de la tirosina-cinasa (TKI), como el imatinib, para impedir este crecimiento celular debido al cromosoma Philadelphia. También se utilizan los TKI en LLA y se empieza a investigar su utilidad en otros tipos de leucemias (por ejemplo, el fármaco Ibrutinib en LLC).

La terapia dirigida o tratamiento contra dianas específicas es prometedora ya que se diseña para atacar específicamente a las células cancerosas, y por lo tanto es menos perjudicial para las células normales en comparación a la quimioterapia convencional. Puede resultar más efectiva y además presentar menos efectos secundarios indeseables. No se descarta la posibilidad de que las células cancerosas desarrollen resistencia frente a estos nuevos fármacos y por este motivo son frecuentes los tratamientos combinados.