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También conocido como: tiopurina metiltransferasa, TPMT, fenotipo TPMT, genotipo TPMT

‍Nombre sistemático: fenotipo de la tiopurina S-metiltransferasa, genotipo de la tiopurina S-metiltransferasa

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Aspectos generales

¿Por qué hacer el análisis?

Para detectar una deficiencia de tiopurina metiltransferasa (TPMT) y determinar el riesgo de desarrollar efectos secundarios graves en el caso de ser tratado con fármacos derivados de la tiopurina como la azatioprina, la mercaptopurina y la tioguanina.

¿Cuándo solicitar el análisis?

Antes de iniciar un tratamiento con fármacos tiopurínicos o una vez iniciado el tratamiento, en caso de detectarse toxicidad. Como es una prueba especializada, no suele solicitarse de rutina.

• En el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal con mercaptopurina y azatioprina.
• En la leucemia linfoide y mieloide en tratamiento con tioguanina y mercaptopurina.

¿Qué muestra se requiere?

La determinación se realiza a partir de una muestra de sangre venosa del brazo o a partir de una torunda que se frota por la superficie interna de la mejilla.

¿Es necesario algún tipo de preparación previa?

Si se desea medir la actividad enzimática de la TPMT (fenotipo), la prueba debe realizarse antes de tomar fármacos tiopurínicos ya que podrían alterar los resultados; para el estudio genético (genotipo de la TPMT) no se necesita ninguna preparación especial.

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¿Qué es lo que se analiza?

La TPMT es un enzima que rompe (metaboliza) un tipo de fármacos conocidos como tiopurínicos. Estos fármacos derivados de la tiopurina actúan impidiendo la división celular y, suprimiendo el sistema inmunitario. Se utilizan en el tratamiento de diversos trastornos de la inmunidad o sanguíneos (por ejemplo: la leucemia). El análisis de la actividad enzimática de la TPMT o el genotipo de la TPMT permite conocer si las personas que están recibiendo el fármaco o van a recibirlo son capaces de metabolizarlo.

Algunos ejemplos de fármacos tiopurínicos son la azatioprina, la mercaptopurina o la tioguanina. Estos fármacos se emplean en el tratamiento de enfermedades tales como la leucemia linfoblástica aguda, la leucemia mieloide aguda M3 (leucemia promielocítica aguda), la enfermedad inflamatoria intestinal o algunas enfermedades autoinmunes. También pueden prescribirse a los receptores de los trasplantes de órganos para evitar o retrasar al máximo un posible rechazo. Si la actividad enzimática de la TPMT es muy baja, el individuo en cuestión no puede metabolizar adecuadamente las tiopurinas, y esto puede llevar a tener efectos secundarios graves.

Una de cada 200 personas presenta un déficit de TPMT. Esto supone un mayor riesgo de desarrollar toxicidad inducida por los tiopurínicos, como supresión de la médula ósea (mielosupresión) que da lugar a una disminución del número de células de la sangre (toxicidad hematopoyética), y por lo tanto desembocar en anemia, infecciones o hemorragias.

Estos efectos secundarios pueden ocasionar una enfermedad grave o incluso la muerte, pero pueden evitarse si se evalúa la capacidad de producción de TPMT antes de iniciar el tratamiento.

Existen dos maneras de determinar si una persona puede presentar riesgo de desarrollar efectos secundarios derivados del tratamiento con tiopurínicos:

• Actividad enzimática de la TPMT (fenotipo): se mide la actividad del enzima TPMT en las células de la sangre. En función del nivel de actividad enzimática, se prescribe una dosis estándar de fármaco tiopurínico, una dosis reducida o bien un fármaco distinto.
• Estudio genético de la TPMT (genotipo): es una prueba alternativa a la anterior que permite identificar las variantes en el gen de la TPMT. Esta prueba identifica las diferencias genéticas individuales asociadas al riesgo de toxicidad por tiopurínicos. Cada persona dispone de dos copias del gen de la TPMT. La mayor parte de los individuos tiene dos copias del tipo "salvaje" y produce cantidad suficiente del enzima TPMT. Aproximadamente un 11% de la población presenta un gen del tipo "salvaje" y otro con una variación asociada a menor actividad de la TPMT (heterocigotos) y actividad enzimática intermedia. El 0,3% de los individuos presenta dos copias del gen alterado (homocigotos) y tienen poca o nula actividad enzimática de TPMT. A pesar de que se han descrito múltiples variantes en este gen, existen cque se han asociado en particular con una deficiencia de TPMT. La mayoría de las pruebas genéticas detecta estas cuatro variantes (TPMT*2, TPMT*3A, TPMT*3B y TPMT*3C), aunque en función del método empleado se pueden detectar más. Esta prueba genética proporciona información acerca de la respuesta más probable que el individuo ofrecerá al tratamiento tiopurínico, aunque no permite conocer la cantidad de enzima TPMT que el organismo está produciendo. Existe gran variabilidad en la producción de TPMT de un individuo y otro, aunque tengan las mismas variantes genéticas.

Una vez empezado el tratamiento con fármacos tiopurínicos, puede utilizarse una tercera prueba. Se trata de una prueba que mide los productos de degradación (metabolitos) de la tiopurina que permite monitorizar el tratamiento y ajustar la dosis.

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Preguntas comunes

¿Cómo se utiliza?

La actividad enzimática de la TPMT o el genotipo de la TPMT se determinan en los individuos que van a iniciar un tratamiento con un fármaco derivado de la tiopurina. Cualquiera de estas dos pruebas es útil para identificar las personas con riesgo de desarrollar efectos secundarios indeseados graves derivados del tratamiento, como una mielosupresión que origine una disminución de hematíes, glóbulos blancos y plaquetas.

Los fármacos tiopurínicos, como la azatioprina, la mercaptopurina y la tioguanina se prescriben en el caso de padecer enfermedades como la leucemia linfoblástica aguda, la leucemia mieloide aguda M3, la enfermedad inflamatoria intestinal o algunas enfermedades autoinmunes. También pueden prescribirse para la prevención del rechazo en las personas receptoras de órganos trasplantados para evitar el rechazo del órgano.

¿Cuándo se solicita?

El médico habitualmente solicita la determinación de la actividad enzimática de la TPMT o su estudio a nivel genético antes de iniciar un tratamiento con un fármaco tiopurínico. Ocasionalmente, el genotipo de la TPMT puede solicitarse cuando una persona que ya está en tratamiento con un tiopurínico desarrolla los efectos secundarios, como una disminución del recuento de leucocitos.

¿Qué significa el resultado?

Fenotipo de la TPMT

• Una persona con nula actividad de TPMT presenta un riesgo de desarrollar los efectos secundarios graves en el caso de ser tratado con fármacos derivados de la tiopurina. Normalmente, el médico dispone de otros fármacos alternativos para el tratamiento, pero también es posible que el médico opte por administrar el fármaco tiopurínico a muy bajas dosis.
• Una actividad de TPMT intermedia también sitúa al individuo en riesgo de desarrollar una toxicidad al fármaco. En este caso el médico reducirá la dosis del fármaco.
• En el caso de tener una actividad enzimática de TPMT normal, la dosis de fármaco tiopurínico que se administra es la estándar.

Genotipo de la TPMT

• El estudio genético dirigido a detectar variantes en el gen de la TPMT permite conocer la actividad de TPMT y los riesgos asociados si la actividad de TPMT es baja.
• Las personas con dos copias del tipo "salvaje" del gen de la TPMT producen suficiente cantidad de TPMT y el riesgo de que sufran toxicidad por el fármaco tiopurínico es bajo. La mayor parte de la población se incluye en esta categoría y puede ser tratada con la dosis estándar.
• Las personas que tienen una copia normal del gen y otra con una variante asociada a menor función de la TPMT (heterocigotos) pueden producir cantidades intermedias de TPMT. Cerca de un 30% - 60% de heterocigotos presenta efectos secundarios graves con dosis estándares de tiopurínicos. Probablemente necesitarán dosis menores del fármaco y seguramente deberán complementar el tratamiento con algún medicamento alternativo.
• Las personas con dos copias alteradas del gen de la TPMT (homocigotos) y que no producen TPMT o bien en muy poca cantidad presentan una elevada probabilidad de desarrollar toxicidad grave sobre la médula ósea (mielosupresión), que puede ser mortal, en caso de ser tratadas con dosis convencionales de tiopurínicos. Con mucha probabilidad, el tratamiento se basará en la administración de un fármaco alternativo, aunque en determinadas circunstancias se pueden utilizar estos fármacos en dosis muy bajas.
• La prueba genética detecta habitualmente las variantes asociadas a los déficits de TPMT más comunes. Es posible que una persona tenga una variante rara que no sea detectada por esta prueba genética, y por lo tanto, en el caso de ser tratada con derivados de la tiopurina podría presentar efectos secundarios graves.

¿Hay algo más que debería saber?

Aunque las pruebas de la TPMT permiten predecir el riesgo de desarrollar una toxicidad medular, es necesaria la realización de hemogramas cada cierto tiempo para detectar esta toxicidad en los pacientes tratados con tiopurínicos. El hemograma es una prueba rutinaria que mide el número de hematíes, leucocitos y plaquetas presentes en la sangre. Se suele utilizar para el seguimiento de los tratamientos que puedan afectar a la médula ósea.

Para el estudio fenotípico de la TMPT, la actividad enzimática se mide en los hematíes, por lo que su resultado puede verse alterado si el paciente ha recibido una transfusión sanguínea recientemente.

Aparte de la predisposición genética, existen otros factores de riesgo de toxicidad medular (mielosupresión) producida por los fármacos tiopurínicos. La actividad enzimática de la TPMT puede resultar inhibida por las interacciones con ciertos medicamentos, como es el caso del naproxeno, ibuprofeno, ketoprofeno, furosemida, sulfasalazina, mesalazina, olsalazina, ácido mefenámico, diuréticos tiazídicos e inhibidores del ácido benzoico. Los inhibidores de la TPMT contribuyen a la obtención de resultados falsamente disminuidos de TPMT, por lo que no deberían tomarse estos fármacos al menos 48 horas antes de la determinación de la actividad enzimática de la TPMT.

Algunas personas pueden tener niveles elevados de actividad enzimática de la TPMT. Se piensa que esta elevada actividad disminuye la eficacia del tratamiento con los fármacos tiopurínicos, por lo que se recomendaría el tratamiento con otro tipo de fármacos.

¿Qué es la prueba de los metabolitos de la tiopurina y qué relación tienen con la TPMT?

La prueba de los metabolitos de la tiopurina facilita el seguimiento del tratamiento con tiopurínicos, para asegurarse de que los niveles del fármaco en sangre no alcanzan las concentraciones tóxicas. Normalmente se evalúan la actividad enzimática o el genotipo de la TPMT antes de administrar la primera dosis de fármaco, para así determinar el riesgo de que se presenten reacciones secundarias indeseables y ajustar la dosis del fármaco en función de los resultados de estas pruebas. Una vez iniciado el tratamiento, se pueden medir y monitorizar los metabolitos de la TPMT, ajustando si fuera necesario la dosis de fármaco para evitar la toxicidad.

¿Cuáles son las ventajas y desventajas de las pruebas del fenotipo y del genotipo de la TPMT?

El genotipo de TPMT se realiza una única vez en la vida, puesto que el material genético no cambia a lo largo del tiempo y no requiere la interrupción del tratamiento si ha comenzado. Por otro lado, el fenotipado permite identificar a los pacientes con actividad reducida de la enzima TPMT por todo tipo de causas, incluidas las genéticas, además se identificará la presencia de otras enfermedades o consumo de medicamentos que afecte a su función, por lo que representa el estado real del paciente en un momento puntual.

No existe consenso para la recomendación de una u otra prueba, por lo que es importante preguntar al médico sobre la prueba más indicada para cada paciente. Por ejemplo:

• Para la Asociación Española de Pediatría (AEP), el test de genotipado de TPMT no ha demostrado que identifique todos los pacientes con riesgo de toxicidad grave, por lo que nunca puede sustituir al recuento hematológico en la práctica clínica habitual. 
• La Food and Drug Administration (FDA) recomienda indistintamente el fenotipo o el genotipo de la TPMT en el caso de seguir un tratamiento con azatioprina o mercaptopurina.
• El American College of Gastroenterology (ACG) recomienda el genotipado o fenotipado de TPMT previo al inicio del tratamiento con tiopurinas, aunque esto no sustituye al recuento hematológico, ni a la medición de las concentraciones de enzimas hepáticas tras el inicio de la terapia.

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Enlaces

Pruebas relacionadas:

Hemograma

Pruebas farmacogenéticas

Estados fisiológicos y enfermedades:

Enfermedad inflamatoria intestinal

Enfermedades autoinmunes

Leucemia

En otras webs:

Instituto Valenciano de Microbiología (IVAMI): Deficiencia de TPMT

Asociación Española de Pediatría (AEP): Azatioprina

G-Educainflamatoria: Enfermedad Inflamatoria Intestinal

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