TPMT

La actividad enzimática de la TPMT o el genotipo de la TPMT se determinan en individuos que van a iniciar un tratamiento con un fármaco derivado de la tiopurina. Cualquiera de estas dos pruebas es útil para identificar las personas con riesgo de desarrollar efectos secundarios indeseados graves derivados del tratamiento.

Las personas con baja actividad enzimática presentan un riesgo aumentado de desarrollar efectos secundarios, y los que son muy deficitarios en este enzima probablemente experimentarían efectos secundarios graves como supresión de la médula ósea. Una médula ósea suprimida es incapaz de producir una cantidad suficiente de células sanguíneas ya sean hematíes o eritrocitos, leucocitos o plaquetas. Esto conlleva una disminución importante del número de células circulantes en sangre y por ello puede aparecer anemia, infecciones graves y/o sangrados no justificados y excesivos. Todas estas complicaciones pueden poner en peligro la vida del individuo.

Los fármacos tiopurínicos, como la azatioprina, la mercaptopurina y la tioguanina se prescriben en caso de enfermedades como leucemia linfoblástica aguda, enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedades autoinmunes. También pueden prescribirse para la prevención de rechazo en personas receptoras de órganos trasplantados.

El médico habitualmente solicita la determinación de la actividad enzimática de la TPMT o su estudio a nivel genético antes de que un individuo empiece un tratamiento con un fámaco tiopurínico. Ocasionalmente el genotipo de la TPMT puede solicitarse cuando una persona ya en tratamiento con un tiopurínico desarrolla efectos secundarios, como disminución del recuento de leucocitos.

Fenotipo de la TPMT

• Una persona con escasa o nula actividad de TPMT presenta riesgo de desarrollar efectos secundarios graves en caso de ser tratado con fármacos derivados de la tiopurina. Normalmente, el médico dispone de otros fármacos alternativos para el tratamiento; también es posible que el médico opte por administrar el fármaco tiopurínico a muy bajas dosis.
• Una actividad de TPMT baja o intermedia también sitúa al individuo en riesgo de desarrollar toxicidad al fármaco. En este caso el médico reducirá la dosis del fármaco.
• En caso de tener una actividad enzimática de TPMT normal, la dosis de fármaco tiopurínico que se administra es la estándar.

Genotipo de la TPMT

• El estudio genético dirigido a detectar variantes en el gen de la TPMT permite conocer la actividad de TPMT y los riesgos asociados en caso que la actividad de TPMT sea baja.
• Las personas con dos copias del tipo "salvaje" del gen de la TPMT producen suficiente cantidad de TPMT de tal manera que el riesgo de que sufran toxicidad por el fármaco tiopurínico es bajo. La mayor parte de la población se incluye en esta categoría y puede ser tratada con la dosi estándar.
• Las personas que tienen una copia normal del gen y otra con una variante asociada a menor TPMT (heterocigotos) pueden producir cantidades intermedias de TPMT. Cerca de un 30% - 60% de heterocigotos presenta efectos secundarios graves con dosis estándares de tiopurínicos. Probablemente necesitarán dosis menores del fármaco y seguramente deberán complementar el tratamiento con algún medicamento alternativo.
• Las personas con dos copias alteradas del gen de la TPMT (homocigotos) y que no producen TPMT o bien en muy poca cantidad presentan un 100% de probabilidad de desarrollar toxicidad grave sobre la médula ósea (mielosupresión), en caso de ser tratadas con dosis convencionales de tiopurínicos. Con toda probabilidad el tratamiento se basará en la administración de un fármaco alternativo.
• La prueba genética detecta habitualmente las variantes asociadas a déficit de TPMT más comunes. Es posible que una persona tenga una variante rara que no sea detectada por esta prueba genética, y por lo tanto, en caso de ser tratada con derivados de la tiopurina podría presentar efectos secundarios graves.

Como la actividad enzimática de la TPMT se mide en hematíes (o eritrocitos), si se ha recibido una transfusión sanguínea recientemente los resultados obtenidos con esta prueba pueden ser inexactos.

Además de la toxicidad de los fármacos tiopurínicos sobre la médula ósea (mielosupresión) debida a la conformación genética personal, existen otras causas que pueden causar el mismo tipo de toxicidad. La actividad enzimática de la TPMT puede resultar inhibida por interacciones con ciertos medicamentos, como es el caso de naproxeno, ibuprofeno, ketoprofeno, furosemida, sulfosalacina, mesalamina, olsalazina, ácido mefenámico, diuréticos tiacídicos e inhibidores del ácido benzoico. Los inhibidores de la TPMT contribuyen a la obtención de resultados falsamente disminuidos de TPMT; no deberían tomarse estos fármacos como mínimo desde las 48 horas anteriores a la determinación de la actividad enzimática de la TPMT.

A pesar de que el estudio del genotipo de la TPMT permite predecir el riesgo de mielosupresión, para detectar la mielosupresión la prueba genética no debe sustituir durante la monitorización al hemograma que es una prueba muy común y frecuentemente solicitada para monitorizar muchos tratamientos, incluso aquellos que pueden afectar a la médula ósea.

Muy raramente se puede tener niveles elevados de actividad enzimática de TPMT. Se piensa que esta elevada actividad disminuye la eficacia del tratamiento con fármacos tiopurínicos. Sin embargo, todavía no existe un consenso acerca de como debería modificarse el tratamiento en estos casos.

Es posible que al médico le interese monitorizar el tratamiento midiendo los metabolitos de la tiopurina. Esta es otra manera de asegurarse que los niveles del fármaco en sangre no alcanzan concentraciones tóxicas. El médico quizás solicita la medida de la actividad enzimática de la TPMT o el genotipo de la TPMT antes de administrar la primera dosis  de fármaco, para así determinar el riesgo de que se presenten reacciones secundarias indeseables. El médico puede ajustar la dosis del fármaco en función de los resultados de estas pruebas. Una vez iniciado el tratamiento, se pueden medir y monitorizar los metabolitos de la TPMT, ajustando si fuera necesario la dosis de fármaco para evitar toxicidad.