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También conocido como: BCR/ABL1, oncogén BCR/ABL1, cromosoma Philadelphia

Nombre sistemático: fusión BCR-ABL1

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Aspectos generales

¿Por qué hacer el análisis?

• Para diagnosticar y monitorizar el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) y el subtipo B de leucemia linfoblástica aguda (LLA-B).
• Muy raramente se encuentra la anomalía en casos de leucemia aguda mieloide (LAM) o leucemia/linfoma linfoblástico tipo T (LLA-T).

¿Cuándo hacer el análisis?

• Cuando los resultados del hemograma y/o los signos o síntomas son sugestivos de una leucemia
• Periódicamente durante el tratamiento de la LMC o en la LLA BCR-ABL1 positivas.

¿Qué muestra se requiere?

La prueba se realiza a partir de una muestra de sangre venosa o una muestra de médula ósea obtenida por aspirado o biopsia.

¿Es necesario algún tipo de preparación previa?

Para esta prueba no se necesita ninguna preparación especial.

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¿Qué es lo que se analiza?

BCR-ABL1 hace referencia a la fusión de dos genes (BCR y ABL1) que se localizan en cromosomas diferentes (cromosoma 22 y cromosoma 9 respectivamente). Esta fusión se produce como consecuencia de un intercambio anómalo entre los cromosomas 9 y 22. A este tipo de cambio se le conoce como translocación recíproca y suele abreviarse como t (9;22). El cromosoma resultante con la secuencia genética BCR-ABL1 constituye el cromosoma Philadelphia (Ph) (recibe el nombre de la ciudad donde se describió por primera vez).

A diferencia de otros cánceres, la causa de la leucemia mieloide crónica (LMC) y de algunas otras leucemias puede atribuirse a esta anomalía genética. La presencia de la secuencia genética BCR-ABL1 confirma el diagnóstico de LMC y el de una forma de leucemia linfoblástica aguda (LLA) concretamente de la leucemia/linfoma linfoblástica tipo B. Muy raramente se encuentra este cromosoma anómalo en casos de leucemia aguda mieloide (LAM) o leucemia/linfoma linfoblástico tipo T.

La secuencia genética BCR-ABL1 constituye una alteración cromosómica adquirida, es decir, aparece después del nacimiento, en algún momento de la vida del individuo. Este hecho puede ser consecuencia de la exposición a distintos factores ambientales (radiaciones, sustancias químicas, etc.), aunque a menudo no se conoce su causa. 

BCR-ABL1 puede producir proteínas de distinto tamaño, en función del punto en el que se ha producido la escisión en el cromosoma 22. En la LMC, el punto de rotura de BCR suele hallarse en una importante región de rotura (M-BCR) produciéndose una proteína BCR-ABL1 de mayor tamaño (proteína p210, de 210 kilobases). Las roturas en regiones minoritarias (m-BCR) conducen a la producción de proteínas de fusión de menor tamaño (p190, de 190 kilobases y se asocian más frecuentemente a LLA Ph-positiva).

La proteína producida por BCR-ABL1 es un enzima de fusión conocido como tirosina quinasa. Este enzima es el responsable del crecimiento descontrolado de las células leucémicas. Los signos y los síntomas de la leucemia aparecen cuando las células leucémicas son tan abundantes que acaban por desplazar al resto de células precursoras normales de la médula ósea. El tratamiento de estas leucemias incluye típicamente un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI, por sus siglas en inglés).

La prueba BCR-ABL1 detecta la fusión de genes BCR-ABL1 o sus transcritos, que no son más que las copias del ácido ribonucleico (ARN) producidas por las células a partir de las partes anómalas del ácido desoxirribonucleico (ADN).

Existen varios tipos de metodologías para analizar BCR-ABL1:

• Citogenética (estudio cromosómico o cariotipo): se evalúan los cromosomas al microscopio para detectar alteraciones estructurales y/o numéricas (por ejemplo, el cromosoma Philadelphia es más corto de lo normal). Se cultivan las células de la muestra de sangre o de la médula ósea en el laboratorio para después examinar si el cromosoma Philadelphia está presente. También se pueden detectar otras alteraciones cromosómicas.
• Hibridación in situ con fluorescencia (FISH): se emplean sondas marcadas para poner de manifiesto la secuencia genética BCR-ABL1. También permite determinar el porcentaje de células sanguíneas o de la médula ósea con la fusión BCR-ABL1. Esta técnica permite obtener resultados más rápidamente que los análisis convencionales.
• Pruebas genéticas moleculares (cualitativas o cuantitativas): pruebas cualitativas y cuantitativas en las que se realiza una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para detectar y medir el gen BCR-ABL1 en las células leucémicas obtenidas de una muestra de sangre o de la médula ósea. Esta prueba puede detectar pequeñas cantidades de BCR-ABL1 aún cuando el cromosoma Ph no ha sido detectado por técnicas menos sensibles como la citogenética o la FISH. La prueba molecular cuantitativa también es útil para monitorizar el grado de respuesta al tratamiento.
• Análisis de mutaciones secundarias en BCR-ABL1 : se sabe que la existencia de estas mutaciones se asocia a resistencia al tratamiento. Se pueden detectar por métodos de secuenciación de ADN.

En el momento del diagnóstico, un 90% - 95% de los casos de LMC presentan la translocación cromosómica característica recíproca t(9;22) BCR-ABL por citogenética, y en 100% se detecta la secuencia genética BCR-ABL1 por hibridación in situ con fluorescencia (FISH) y/o la prueba molecular BCR-ABL1 cualitativa. Cerca de un 30% de adultos con LLA-B presentan también esta traslocación, mientras que en niños se estima que es entre un 2 y un 4 %. 

Una vez se ha establecido el diagnóstico de LMC o de LLA Ph-positiva, se solicita periódicamente (cada 3 meses) la prueba cuantitativa BCR-ABL1 , para monitorizar la respuesta al tratamiento y detectar posibles recurrencias.

Si existe resistencia al tratamiento o la enfermedad recurre después de la remisión, debería realizarse el análisis de la mutación del dominio BCR-ABL1 quinasa para planificar otros tratamientos.

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Preguntas comunes

¿Cómo se utiliza?

El análisis de BCR-ABL1 se emplea para diagnosticar leucemia mieloide crónica (LMC), ciertos tipos de leucemia linfoblástica aguda (LLA) y, en raras ocasiones, leucemia mieloide aguda (LMA) positiva para este gen de fusión. Además, sirve para monitorizar la respuesta al tratamiento, detectar posibles recurrencias de la enfermedad y evaluar las resistencias al tratamiento.

El gen de fusión BCR-ABL1 está presente en un cromosoma anómalo conocido como cromosoma Philadelphia (Ph), resultado de una translocación entre los cromosomas 9 y 22. Este gen produce una proteína tirosina quinasa que promueve la proliferación celular descontrolada característica de las leucemias.

El diagnóstico de LMC y LLA Ph-positivas se completa con técnicas como el estudio cromosómico (cariotipo), la hibridación in situ con fluorescencia (FISH) y pruebas moleculares cualitativas o cuantitativas para BCR-ABL1. Estas herramientas permiten no solamente confirmar el diagnóstico, sino también monitorizar la enfermedad a través de la cuantificación del porcentaje de células afectadas en sangre o médula ósea.

La prueba cuantitativa molecular mide los puntos de rotura del gen de fusión para establecer un valor basal y evaluar la eficacia del tratamiento. Según la región de rotura, pueden producirse proteínas diferentes, como la p210, común en LMC, o la p190, más frecuente en LLA Ph-positiva. En casos de resistencia al tratamiento o recaídas, es crucial realizar un análisis de mutaciones en el dominio quinasa de BCR-ABL1, lo que permite planificar estrategias terapéuticas alternativas.

¿Cuándo se solicita?

La prueba de BCR-ABL1 se solicita cuando hay sospecha de LMC o LLA Ph-positiva, especialmente en presencia de signos y síntomas inespecíficos como:

• Cansancio.
• Pérdida de peso.
• Dolor óseo o articular.
• Aumento del tamaño del bazo.
• Sudoraciones nocturnas.
• Fiebre.
• Alteraciones del hemograma.

En las etapas iniciales de la enfermedad, los síntomas pueden ser mínimos o inexistentes. Sin embargo, con el avance de la enfermedad, las células leucémicas pueden desplazar a las células normales de la médula ósea, lo que causa anemia, sangrados prolongados e infecciones recurrentes.

Una vez confirmado el diagnóstico de LMC o LLA Ph-positiva, se realiza periódicamente la prueba cuantitativa de BCR-ABL1 , para evaluar la respuesta al tratamiento y detectar recurrencias. En casos de resistencia o recaída tras la remisión, se recomienda analizar las mutaciones del dominio quinasa de BCR-ABL1 para ajustar el tratamiento.

¿Qué significa el resultado?

Si el individuo presenta el cromosoma Philadelphia (Ph) y/o la secuencia genética BCR-ABL1, y existe sospecha clínica, se establece el diagnóstico de LMC o de LLA Ph-positiva.

Un pequeño porcentaje de personas con LMC presenta la secuencia genética BCR-ABL1 pero no tiene el cromosoma Ph. En estos casos suelen existir variantes de traslocaciones que pueden afectar a un tercer o incluso a un cuarto cromosoma, además de los cromosomas 9 y 22; a veces existe una translocación oculta que afecta a los cromosomas 9 y 22 pero que no puede detectarse con el estudio cromosómico ordinario. Como el tratamiento de las leucemias con BCR-ABL1 va dirigido específicamente contra la proteína tirosina quinasa que se produce, se puede seguir monitorizando a estas personas con la prueba molecular cuantitativa para BCR-ABL1.

Normalmente, una disminución de la cantidad de BCR-ABL1 en sangre o en médula ósea a lo largo del tiempo es indicativa de respuesta al tratamiento. Si BCR-ABL1 disminuye por debajo del umbral de detección del método y además el hemograma y la fórmula leucocitaria son normales, se considera que la enfermedad ha entrado en remisión.

¿Hay algo más que debería saber?

En la leucemia mieloide crónica (LMC), es fundamental identificar la progresión o transformación de la enfermedad, ya que esta se desarrolla en tres fases:

1. Fase crónica: los síntomas suelen ser leves o inexistentes, con menos del 10% de blastos (células inmaduras) en sangre o médula ósea. Es la fase con mayor respuesta al tratamiento y puede durar de meses a años.
2. Fase acelerada: aparecen alteraciones como el aumento del recuento de leucocitos, mayor número de blastos (menos del 20%) y anomalías adicionales en el cromosoma Philadelphia. En esta fase, la respuesta al tratamiento estándar disminuye.
3. Fase blástica: los blastos superan el 20% del total celular o proliferan fuera de la médula ósea. Esta fase se asemeja a una leucemia aguda.

Durante el diagnóstico inicial, se analizan muestras de sangre periférica y médula ósea. Para el seguimiento, generalmente se utiliza sangre periférica. Como puede haber variabilidad analítica entre laboratorios, se recomienda que todas las pruebas moleculares de un paciente se realicen en el mismo laboratorio o en un laboratorio de referencia para asegurar la consistencia.

Tratamiento

El tratamiento con Imatinib, inhibidor de tirosina quinasa de primera generación suele dar una respuesta muy eficaz y duradera, pero el 30-40 % de los pacientes requerirán otros tratamientos en el futuro. Esto se debe a la adquisición de mutaciones puntuales en el dominio de la tirosina quinasa en BCR-ABL1 que causa resistencia a los efectos de Imatinib.  

Un aumento de las concentraciones de BCR-ABL1 es indicativo de progresión de la enfermedad o de recurrencia de la misma. La persona afectada también habría podido desarrollar resistencia al imatinib. Se suelen realizar entonces pruebas adicionales para detectar el desarrollo de mutaciones en el dominio BCR-ABL1 quinasa asociadas a resistencia a imatinib.

Si la leucemia es resistente a Imatinib, se puede administrar un inhibidor de la tirosina quinasa de segunda generación. Esta opción terapéutica también es útil en casos en los que los efectos secundarios indeseados del Imatinib son importantes, o si se trata de una mutación BCR-ABL rara. Entre estos fármacos se incluyen Ponatinib, Bosutinib, Nilotinib y Dasatinib.

En las LLA que no son positivas al cromosoma Ph ni presentan la secuencia genética BCR-ABL1 no se administran fármacos inhibidores de la tirosina quinasa; la prueba molecular BCR-ABL1 tampoco será útil para monitorizar la enfermedad.

¿Existe algún motivo para realizar un análisis cromosómico en más de una ocasión?

Al médico puede interesarle repetir el estudio cromosómico (cariotipo) periódicamente para determinar si se ha desarrollado alguna otra anomalía cromosómica. Estas alteraciones pueden aparecer a medida que la enfermedad progresa.

¿Debe evaluarse el cromosoma Philadelphia y BCR-ABL1 a todos los familiares de un afectado?

No. Se trata de una alteración genética adquirida en algún momento de la vida, y no es hereditaria.

¿Debería realizarse BCR-ABL1 en todos los casos de leucemia?

La prueba está indicada en el caso de sospecha de leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia linfoblástica aguda (LLA) y alguna otra forma rara de leucemia. La mayor parte de personas con leucemia no presenta la alteración genética BCR-ABL1 ni el cromosoma Philadelphia.

¿Cuánto tiempo transcurre hasta tener el resultado?

Depende de cada centro o laboratorio, pero se debe considerar el alto grado de especificidad que se requiere para realizar esta técnica, tanto en equipamiento como en procesamiento e interpretación, necesarios para dar un resultado. Siempre se realiza en centros especializados y pueden llegar a tardar hasta varias semanas en obtener un resultado.

¿Cuál es la diferencia entre leucemia mielógena crónica y leucemia mieloide crónica?

Ninguna. Son dos maneras de referirse a la misma enfermedad.

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Enlaces

Pruebas relacionadas:

Estudio cromosómico (cariotipo)

Estudio de la médula ósea

‍‍Extensión de sangre

‍Fórmula leucocitaria

Hemograma

Recuento de leucocitos

Estados fisiológicos y enfermedades:

‍Leucemia

Linfoma

En otras webs:

Asociación Española contra el Cáncer: Leucemia mieloide crónica

Instituto Nacional del Cáncer (NIH): Terapia dirigida para tratar el cáncer  

MayoClinic: Leucemia mielógena crónica

Medline: Prueba genética BCR-ABL1

Instituto Nacional del Cáncer (NIH): Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos (PDQ®)–Versión para pacientes

Manual MSD: Leucemia mieloide crónica (LMC)