BCR-ABL1

BCR-ABL1 se emplea en las siguientes situaciones:

• Diagnosticar una leucemia mieloide crónica (LMC) o un tipo de leucemia linfoblástica aguda (LLA), y raramente leucemia mieloidea aguda (LMA) que sea positiva para BCR_ABL1. 
• Monitorizar su tratamiento
• Monitorizar su posible recurrencia
• Detectar resistencias al tratamiento

BCR-ABL1 hace referencia a una secuencia genética hallada en un cromosoma 22 anómalo de personas con ciertas formas de leucemia. La prueba se realiza para detectar el cromosoma Philadelphia (Ph) y la secuencia genética BCR-ABL1. Es útil para diagnosticar LMC y tipos específicos de LLA en los que está presente la secuencia genética BCR-ABL1 (BCR-ABL1-positivo). También se emplea para monitorizar la respuesta al tratamiento y para monitorizar la aparición de posibles recurrencias de la enfermedad. En el momento del diagnóstico, aproximadamente el 90% - 95% de LMC son BCR-ABL1-positivas. En el caso de la LLA, uno de cada cuatro adultos con la enfermedad presenta dicha secuencia genética.

Para detectar BCR-ABL1 se pueden solicitar distintos estudios, como análisis cromosómico (cariotipo), la prueba genética molecular BCR-ABL1 cualitativa o cuantitativa y/o una hibridación in situ con fluorescencia (FISH). Todas ellas contribuyen al establecimiento del diagnóstico de LMC o LLA positiva para el cromosoma Philadelphia (Ph-positiva). La prueba molecular cuantitativa también es útil para monitorizar el grado de respuesta al tratamiento. El estudio cromosómico y FISH también permiten determinar el porcentaje de células de la sangre o de la médula ósea que están afectadas.

A menudo estas pruebas para detectar BCR-ABL1 se realizan junto con otras pruebas.

BCR-ABL1 puede producir proteínas de distinto tamaño, en función del punto en el que se ha producido la escisión en el cromosoma 22. En la LMC, el punto de rotura de BCR suele hallarse en una importante región de rotura (M-BCR), produciéndose una proteína BCR-ABL1 de gran tamaño (proteína p210). Las roturas en regiones minoritarias (m-BCR) conducen a la producción de proteínas de fusión de menor tamaño (p190), y se asocian más frecuentemente a LLA Ph-positiva.

La prueba molecular cuantitativa BCR-ABL1 mide cualquiera de los dos puntos de rotura en el gen de fusión, y es útil para establecer un valor basal; esto permite llevar a cabo la monitorización de la respuesta al tratamiento, y en caso de alcanzarse la remisión, se monitorizan posibles recurrencias. Si existe resistencia al tratamiento o la enfermedad recurre, debería realizarse el análisis de la mutación del dominio BCR-ABL1 quinasa para planificar otros tratamientos.

BCR-ABL1 se solicita cuando existe sospecha de leucemia mieloide crónica (LMC) o de leucemia linfoblástica aguda (LLA) positiva para el cromosoma Philadelphia (Ph-positiva). El análisis está indicado cuando se presentan signos o síntomas inespecíficos como:

• Cansancio
• Pérdida de peso
• Dolor óseo o articular
• Aumento del tamaño del bazo
• Sudoraciones nocturnas 
• Fiebre
• Alteraciones del hemograma

Al principio de la enfermedad, es posible que no existan síntomas o muy pocos. Con el tiempo, y a medida que las células sanguíneas normales de la médula ósea quedan desplazadas por las células leucémicas, pueden aparecer anemia, sangrados prolongados e infecciones recurrentes.

Una vez se ha establecido el diagnóstico de LMC o de LLA Ph-positiva, se solicita periódicamente (cada 3 meses) la prueba cuantitativa BCR-ABL1 para monitorizar la respuesta al tratamiento y detectar posibles recurrencias.

Si existe resistencia al tratamiento o la enfermedad recurre después de la remisión, debería realizarse el análisis de la mutación del dominio BCR-ABL1 quinasa para planificar otros tratamientos.

Si en médula ósea existen un recuento de leucocitos anómalo y el individuo presenta el cromosoma Philadelphia (Ph) y la secuencia genética BCR-ABL1, se establece el diagnóstico de LMC o de LLA Ph-positiva.

En cerca de un 90%-95% de personas con LMC se detecta el cromosoma Ph por citogenética, y en 100% se detecta la secuencia genética BCR-ABL1 por hibridación in situ con fluorescencia (FISH) y/o la prueba molecular BCR-ABL1 cualitativa. El cromosoma Ph y/o la secuencia genética BCR-ABL1 se detectan en aproximadamente un 30% de adultos con LLA y en un 2%-4% de niños con LLA.

Un pequeño porcentaje de personas con LMC presenta la secuencia genética BCR-ABL1 pero no tiene el cromosoma Ph. En estos casos suelen existir variantes de traslocaciones que pueden afectar a un tercer o incluso a un cuarto cromosoma, además de los cromosomas 9 y 22; a veces existe una traslocación oculta que afecta a los cromosomas 9 y 22 pero que no puede detectarse con el estudio cromosómico ordinario. Como el tratamiento de las leucemias con BCR-ABL1 va dirigido específicamente contra la proteína tirosina quinasa que se produce, se puede seguir monitorizando a estas personas con la prueba molecular cuantitativa para BCR-ABL1.

Muy raramente no se encuentra ni cromosoma Ph ni mutaciones en BCR-ABL1 en pacientes LMC; estos son considerados como no LMC verdaderos y se cree que podrían tener mutaciones desconocidas que causarían la enfermedad. 

Normalmente, una disminución de la cantidad de BCR-ABL1 en sangre o en médula ósea a lo largo del tiempo es indicativa de respuesta al tratamiento. Si BCR-ABL1 disminuye por debajo del umbral de detección del método y además el hemograma y la fórmula leucocitaria son normales, se considera que la enfermedad ha entrado en remisión.

El tratamiento con Imatinib, inhibidor de tirosina quinasa de primera generación, suele dar una respuesta muy eficaz y duradera pero el 30 - 40 % de los pacientes requerirán otros tratamientos en el futuro. Esto se debe a la adquisición de mutaciones puntuales en el dominio de la tirosina quinasa en BCR-ABL1 que causa resistencia a los efectos de Imatinib.  

Un aumento de los niveles de BCR-ABL1 es indicativo de progresión de la enfermedad o de recurrencia de la misma. La persona afectada también habría podido desarrollar resistencia al imatinib, que es un inhibidor tirosina quinasa de primera generación. Se suelen realizar entonces pruebas adicionales para detectar el desarrollo de mutaciones en el dominio BCR-ABL1 quinasa asociadas a resistencia a imatinib.

Si la leucemia es resistente a imatinib, se puede administrar un inhibidor de la tirosina quinasa de segunda generación. Esta opción terapéutica también es útil en casos en los que los efectos secundarios indeseados del imatinib son importantes o si se trata de una mutación BCR-ABL rara. Entre estos fármacos se incluyen ponatinib, bosutinib, nilotinib y dasatinib.

En las LLA que no son positivas al cromosoma Ph ni presentan la secuencia genética BCR-ABL1 no se administran fármacos inhibidores de la tirosina quinasa; la prueba molecular BCR-ABL1 no será útil para monitorizar la enfermedad.

En la LMC, de cara al pronóstico y al tratamiento es muy importante reconocer si existe progresión de la enfermedad y transformación. Se describen tres fases en la evolución de la LMC:

• Fase crónica - la mayoría de personas se diagnostican en esta fase, que suele ser de inicio insidioso, lo que significa que los síntomas de leucemia son muy sutiles o casi inexistentes. Los pacientes tienen menos de un 10 % de células inmaduras (blastos) en sangre o médula osea. La fase crónica puede durar entre un mes y muchos años. En esta fase es cuando existe mayor respuesta al tratamiento.
• Fase acelerada - entre otras alteraciones, se produce un aumento del recuento de leucocitos y otros cambios adicionales, como aumento del número de blastos en sangre o en médula ósea (aunque inferior al 20%) o más anomalías en el cromosoma Ph; no existe respuesta al tratamiento estándar.
• Fase blástica - cuando el número de blastos en sangre o en médula ósea supera el 20% del total celular, o cuando existe proliferación de blastos fuera de la médula ósea.

En el momento del diagnóstico se suelen evaluar tanto sangre periférica como médula ósea. Durante el seguimiento de la enfermedad, la monitorización se realiza la mayor parte de las veces analizando muestras de sangre periférica. Existe variabilidad analítica entre los laboratorios debido a que se pueden estar empleando distintas plataformas analíticas. Por lo tanto, idealmente, para un mismo individuo, todas las pruebas moleculares BCR-ABL1 deberían realizarse en un único laboratorio o en un laboratorio de referencia. La interpretación de las medidas seriadas a lo largo del tiempo de BCR-ABL1 suele ser más importantes que la interpretación de un resultado aislado.

Al médico puede interesarle repetir el estudio cromosómico periódicamente para determinar si se ha desarrollado alguna otra anomalía cromosómica. Estas alteraciones pueden aparecer a medida que la enfermedad progresa.