Oncogén BCR-ABL1

9/2/2019

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También conocido como: BCR/ABL, oncogén BCR/ABL, cromosoma Philadelphia

Nombre sistemático: fusión BCR-ABL1

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Aspectos generales

¿Por qué hacer el análisis?

Para diagnosticar y monitorizar el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) y el subtipo B de leucemia linfoblástica aguda (LLA).

¿Cuándo hacer el análisis?

Cuando los resultados del hemograma y/o los signos o síntomas son sugestivos de una leucemia; periódicamente durante el tratamiento de la LMC o en LLA BCR-ABL1 positivas.

¿Qué muestra se requiere?

La determinación se realiza a partir de una muestra de sangre venosa o una muestra de médula ósea obtenida por aspirado o biopsia.

¿Es necesario algún tipo de preparación previa?

Para esta prueba no se necesita ninguna preparación especial.

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¿Qué es lo que se analiza?

BCR-ABL1 hace referencia a una secuencia de genes localizada en un cromosoma 22 anómalo de ciertas personas con formas determinadas de leucemia. A diferencia de otros cánceres, la causa de la leucemia mieloide crónica (LMC) y de algunas otras leucemias puede atribuirse a una única anomalía genética específica en uno de los cromosomas. La presencia de la secuencia genética BCR-ABL1 confirma el diagnóstico de LMC y el de una forma de leucemia linfoblástica aguda (LLA) concretamente de la leucemia/linfoma limfoblástica tipo B. Muy raramente se encuentra este cromosoma anómalo en casos de leucemia aguda mieloide (LAM) o leucemia/linfoma linfoblástica tipo T.

Cada persona tiene 23 pares de cromosomas que contienen información genética heredada de sus progenitores. Estos genes contienen la información, en forma de ADN, necesaria para la producción de las proteínas, sustancias imprescindibles para un correcto funcionamiento del organismo. A pesar de que algunas alteraciones genéticas son hereditarias, algunas de ellas pueden ocurrir por cambios cromosómicos adquiridos (que han aparecido después del nacimiento, en algún momento de la vida del individuo). Este hecho puede ser consecuencia de la exposición a distintos factores ambientales (radiaciones, sustancias químicas, etc.), aunque a menudo no se conoce su causa.

La secuencia genética BCR-ABL1 constituye una alteración cromosómica adquirida que aparece por un intercambio de piezas entre los cromosomas 9 y 22. Cuando esto sucede, la región ABL1 del cromosoma 9 se fusiona con la región BCR del cromosoma 22. A este tipo de cambio se le conoce como traslocación recíproca y suele abreviarse como t(9;22). El cromosoma 22 resultante con la secuencia genética BCR-ABL1 constituye el cromosoma Philadelphia (Ph); recibe este nombre porque es en esta ciudad donde se describió por primera vez.

El cromosoma Philadelphia o gen BCR-ABL1 codifica una proteína anómala responsable del desarrollo de la LMC y de un tipo de LLA. En el momento del diagnóstico, un 90% - 95% de los casos de LMC presentan la traslocación cromosómica característica recíproca t(9;22) BCR-ABL1. Cerca de un 30% de adultos con B-LLA presentan también esta traslocación, mientras que en niños se estima que es entre un 2 y un 4 %.

La proteína producida por BCR-ABL1 es un enzima de fusión conocido como tirosina quinasa. Este enzima es el responsable del crecimiento descontrolado de las células leucémicas. Los signos y los síntomas de la leucemia aparecen cuando las células leucémicas son tan abundantes que acaban por desplazar al resto de células precursoras normales de la médula ósea. El tratamiento de estas leucemias incluye típicamente un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI, por sus siglas en inglés).

La prueba BCR-ABL1 detecta el cromosoma Philadelphia y la fusión de genes BCR-ABL1 o sus transcritos, que no son más que las copias de ARN producidas por las células a partir de las partes anómalas del ADN. La presencia de la anomalía BCR-ABL1 confirma el diagnóstico clínico de LMC, de un tipo de LLA y más raramente de leucemia mieloide aguda (LMA).

Existen varios tipos de metodologías para analizar BCR-ABL1:

Citogenética (análisis cromosómico o cariotipo): se evalúan los cromosomas al microscopio para detectar alteraciones estructurales y/o numéricas (por ejemplo, el cromosoma Philadelphia es más corto de lo normal). Se cultivan las células de la muestra de sangre o de la médula ósea en el laboratorio para después examinar si el cromosoma Philadelphia está presente. También se pueden detectar otras alteraciones cromosómicas.
Hibridación in situ con fluorescencia (FISH): se emplean sondas marcadas para poner de manifiesto la secuencia genética BCR-ABL1. También permite determinar el porcentaje de células sanguíneas o de la médula ósea con la fusión BCR-ABL1. Esta técnica permite obtener resultados más rápidamente que los análisis convencionales.
Pruebas genéticas moleculares (cualitativas o cuantitativas): pruebas cualitativas y cuantitativas en las que se realiza una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para detectar y medir el gen BCR-ABL1 en las células leucémicas obtenidas de una muestra de sangre o de la médula ósea. Esta prueba puede detectar pequeñas cantidades de BCR-ALB aún cuando el cromosoma Ph no ha sido detectado por técnicas menos sensibles cómo la citogenética o el FISH.
Análisis de mutaciones secundarias en BCR-ABL1 : se sabe que la existencia de estas mutaciones se asocia a resistencia al tratamiento. Se pueden detectar por métodos de secuenciación de ADN.

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Preguntas comunes

¿Cómo se utiliza?

BCR-ABL1 se emplea en las siguientes situaciones:

Diagnosticar una leucemia mieloide crónica (LMC) o un tipo de leucemia linfoblástica aguda (LLA), y raramente leucemia mieloide aguda (LMA) que sea positiva para BCR-ABL1.
Monitorizar su tratamiento.
Monitorizar su posible recurrencia.
Detectar resistencias al tratamiento.

BCR-ABL1 hace referencia a una secuencia genética hallada en un cromosoma 22 anómalo de personas con ciertas formas de leucemia. La prueba se realiza para detectar el cromosoma Philadelphia (Ph) y la secuencia genética BCR-ABL1. Es útil para diagnosticar LMC y tipos específicos de LLA en los que está presente la secuencia genética BCR-ABL1 (BCR-ABL1-positivo). También se emplea para monitorizar la respuesta al tratamiento y para monitorizar la aparición de posibles recurrencias de la enfermedad. En el momento del diagnóstico, aproximadamente el 90% - 95% de LMC son BCR-ABL1-positivas. En el caso de la LLA, uno de cada cuatro adultos con la enfermedad presenta dicha secuencia genética.

Para detectar BCR-ABL1 se pueden solicitar distintos estudios, como el estudio cromosómico (cariotipo), la prueba genética molecular BCR-ABL1 cualitativa o cuantitativa y/o una hibridación in situ con fluorescencia (FISH). Todas ellas contribuyen al establecimiento del diagnóstico de LMC o LLA positiva para el cromosoma Philadelphia (Ph-positiva). La prueba molecular cuantitativa también es útil para monitorizar el grado de respuesta al tratamiento. El estudio cromosómico y FISH también permiten determinar el porcentaje de células de la sangre o de la médula ósea que están afectadas.

A menudo estas pruebas para detectar BCR-ABL1 se realizan junto con otras pruebas.

BCR-ABL1 puede producir proteínas de distinto tamaño, en función del punto en el que se ha producido la escisión en el cromosoma 22. En la LMC, el punto de rotura de BCR suele hallarse en una importante región de rotura (M-BCR) produciéndose una proteína BCR-ABL1 de gran tamaño (proteína p210). Las roturas en regiones minoritarias (m-BCR) conducen a la producción de proteínas de fusión de menor tamaño (p190 y se asocian más frecuentemente a LLA Ph-positiva.

La prueba molecular cuantitativa BCR-ABL1 mide cualquiera de los dos puntos de rotura en el gen de fusión, y es útil para establecer un valor basal; esto permite llevar a cabo la monitorización de la respuesta al tratamiento, y en caso de alcanzarse la remisión, se monitorizan posibles recurrencias. Si existe resistencia al tratamiento o la enfermedad recurre, debería realizarse el análisis de la mutación del dominio BCR-ABL1 quinasa para planificar otros tratamientos.

¿Cuándo se solicita?

BCR-ABL1 se solicita cuando existe sospecha de leucemia mieloide crónica (LMC) o de leucemia linfoblástica aguda (LLA) positiva para el cromosoma Philadelphia (Ph-positiva). El análisis está indicado cuando se presentan signos o síntomas inespecíficos como:

Cansancio.
Pérdida de peso.
Dolor óseo o articular.
Aumento del tamaño del bazo.
Sudoraciones nocturnas.
Fiebre.
Alteraciones del hemograma.

Al principio de la enfermedad, es posible que no existan síntomas o muy pocos. Con el tiempo, y a medida que las células sanguíneas normales de la médula ósea quedan desplazadas por las células leucémicas, pueden aparecer anemia, sangrados prolongados e infecciones recurrentes.

Una vez se ha establecido el diagnóstico de LMC o de LLA Ph-positiva, se solicita periódicamente (cada 3 meses) la prueba cuantitativa BCR-ABL1 para monitorizar la respuesta al tratamiento y detectar posibles recurrencias.

Si existe resistencia al tratamiento o la enfermedad recurre después de la remisión, debería realizarse el análisis de la mutación del dominio BCR-ABL1 quinasa para planificar otros tratamientos.

¿Qué significa el resultado?

Si en la médula ósea existen un recuento de leucocitos anómalo y el individuo presenta el cromosoma Philadelphia (Ph) y la secuencia genética BCR-ABL1, se establece el diagnóstico de LMC o de LLA Ph-positiva.

En aproximadamente un 90%-95% de personas con LMC se detecta el cromosoma Ph por citogenética, y en 100% se detecta la secuencia genética BCR-ABL1 por hibridación in situ con fluorescencia (FISH) y/o la prueba molecular BCR-ABL1 cualitativa. El cromosoma Ph y/o la secuencia genética BCR-ABL1 se detectan en aproximadamente un 30% de adultos con LLA y en un 2%-4% de niños con LLA.

Un pequeño porcentaje de personas con LMC presenta la secuencia genética BCR-ABL1 pero no tiene el cromosoma Ph. En estos casos suelen existir variantes de traslocaciones que pueden afectar a un tercer o incluso a un cuarto cromosoma, además de los cromosomas 9 y 22; a veces existe una traslocación oculta que afecta a los cromosomas 9 y 22 pero que no puede detectarse con el estudio cromosómico ordinario. Como el tratamiento de las leucemias con BCR-ABL1 va dirigido específicamente contra la proteína tirosina quinasa que se produce, se puede seguir monitorizando a estas personas con la prueba molecular cuantitativa para BCR-ABL1.

Muy raramente no se encuentra ni cromosoma Ph ni mutaciones en BCR-ABL1 en pacientes LMC; estos son considerados como no LMC verdaderos y se cree que podrían tener mutaciones desconocidas que causarían la enfermedad.

Normalmente, una disminución de la cantidad de BCR-ABL1 en sangre o en médula ósea a lo largo del tiempo es indicativa de respuesta al tratamiento. Si BCR-ABL1 disminuye por debajo del umbral de detección del método y además el hemograma y la fórmula leucocitaria son normales, se considera que la enfermedad ha entrado en remisión.

El tratamiento con Imatinib, inhibidor de tirosina quinasa de primera generación, suele dar una respuesta muy eficaz y duradera pero el 30-40 % de los pacientes requerirán otros tratamientos en el futuro. Esto se debe a la adquisición de mutaciones puntuales en el dominio de la tirosina quinasa en BCR-ABL1 que causa resistencia a los efectos de Imatinib.

Un aumento de las concentraciones de BCR-ABL1 es indicativo de progresión de la enfermedad o de recurrencia de la misma. La persona afectada también habría podido desarrollar resistencia al imatinib, que es un inhibidor tirosina quinasa de primera generación. Se suelen realizar entonces pruebas adicionales para detectar el desarrollo de mutaciones en el dominio BCR-ABL1 quinasa asociadas a resistencia a imatinib.

Si la leucemia es resistente a imatinib, se puede administrar un inhibidor de la tirosina quinasa de segunda generación. Esta opción terapéutica también es útil en casos en los que los efectos secundarios indeseados del imatinib son importantes o si se trata de una mutación BCR-ABL rara. Entre estos fármacos se incluyen ponatinib, bosutinib, nilotinib y dasatinib.

En las LLA que no son positivas al cromosoma Ph ni presentan la secuencia genética BCR-ABL1 no se administran fármacos inhibidores de la tirosina quinasa; la prueba molecular BCR-ABL1 no será útil para monitorizar la enfermedad.

¿Hay algo más que debería saber?

En la LMC, de cara al pronóstico y al tratamiento es muy importante reconocer si existe progresión de la enfermedad y transformación. Se describen tres fases en la evolución de la LMC:

Fase crónica: la mayoría de personas se diagnostican en esta fase, que suele ser de inicio insidioso, lo que significa que los síntomas de leucemia son muy sutiles o casi inexistentes. Los pacientes tienen menos de un 10 % de células inmaduras (blastos) en sangre o médula ósea. La fase crónica puede durar entre un mes y muchos años. En esta fase es cuando existe mayor respuesta al tratamiento.
Fase acelerada: entre otras alteraciones, se produce un aumento del recuento de leucocitos y otros cambios adicionales, como aumento del número de blastos en sangre o en médula ósea (aunque inferior al 20%) o más anomalías en el cromosoma Ph; no existe respuesta al tratamiento estándar.
Fase blástica: cuando el número de blastos en sangre o en médula ósea supera el 20% del total celular, o cuando existe proliferación de blastos fuera de la médula ósea.

En el momento del diagnóstico se suelen evaluar tanto sangre periférica como médula ósea. Durante el seguimiento de la enfermedad, la monitorización se realiza la mayor parte de las veces analizando muestras de sangre periférica. Existe variabilidad analítica entre los laboratorios debido a que se pueden estar empleando distintas plataformas analíticas. Por lo tanto, idealmente, para un mismo individuo, todas las pruebas moleculares BCR-ABL1 deberían realizarse en un único laboratorio o en un laboratorio de referencia. La interpretación de las medidas seriadas a lo largo del tiempo de BCR-ABL1 suele ser más importantes que la interpretación de un resultado aislado.

¿Existe algún motivo para realizar un análisis cromosómico en más de una ocasión?

Al médico puede interesarle repetir el estudio cromosómico periódicamente para determinar si se ha desarrollado alguna otra anomalía cromosómica. Estas alteraciones pueden aparecer a medida que la enfermedad progresa.

¿Debe evaluarse el cromosoma Philadelphia y BCR-ABL1 a todos los familiares de un afectado?

No. Se trata de una alteración genética adquirida en algún momento de la vida, y no es hereditaria.

¿Debería realizarse BCR-ABL1 en todos los casos de leucemia?

La prueba está indicada en caso de sospecha de leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia linfoblástica aguda (LLA) y alguna otra forma rara de leucemia. La mayor parte de personas con leucemia no presenta la alteración genética BCR-ABL1 ni el cromosoma Philadelphia.

¿Cuánto tiempo transcurre hasta tener el resultado?

Depende de cada centro o laboratorio pero se debe de tener en cuenta el alto grado de especificidad que se requiere para realizar esta técnica tanto en equipamiento como en procesamiento e interpretación para dar un resultado. Siempre se realizan en centros especializados y pueden llegar a tardar hasta varias semanas en obtener un resultado.

¿Cuál es la diferencia entre leucemia mielógena crónica y leucemia mieloide crónica?

Ninguna. Son dos maneras de referirse a la misma enfermedad.

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Enlaces

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También conocido como: HSV-1, HSV-2, HHV1, HHV2, VHS, herpes oral, herpes labial, herpes genital
Nombre sistemático: virus del herpes simple tipo 1 y tipo 2

Aspectos generales
¿Por qué hacer el análisis?
Para hacer un cribado o un diagnóstico de la infección por el virus del herpes simple (VHS).

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