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También conocido como: análisis de DNA del X frágil, prueba FMR1, cribado de  portador del X frágil, prueba de portador para el  X frágil, PCR del X frágil 

Nombre sistemático: síndrome del X frágil (FMR1), análisis molecular

Aspectos generales

¿Por qué hacer el análisis?

Para diagnosticar el síndrome de X frágil (FMR1) o una enfermedad relacionada con FMR1; para determinar si la persona es portadora de una variante del gen X frágil (es decir, mutación o premutación); para evaluar el riesgo de tener un bebé con síndrome de X frágil o una enfermedad relacionada con FMR1.

¿Cuándo hacer el análisis?

Las pruebas se pueden realizar en las siguientes situaciones, especialmente si se tienen antecedentes familiares de síndrome de X frágil o familiares con discapacidades intelectuales o del desarrollo y no se han identificado las causas:

• Cuando un hijo tiene signos y síntomas de autismo, discapacidad intelectual o retraso en el desarrollo.
• En los adultos con inicio tardío de síntomas de un trastorno del movimiento o temblores.
• En las mujeres con problemas de fertilidad, especialmente con familiares femeninas cuyos ovarios dejaron de funcionar a una edad temprana (insuficiencia ovárica prematura).
• Cuando se está planeando un embarazo (preconcepción) o bien en las embarazadas, para la detección opcional de portadores.
• En las portadoras de una variante genética X frágil, en el caso de que además se esté embarazada, se puede hacer  la prueba al feto.

¿Qué muestra se requiere?

La determinación se realiza a partir de una muestra de sangre venosa.

Una muestra de sangre extraída de una vena, o para pruebas prenatales, el líquido amniótico obtenido a través de amniocentesis, o una muestra de vellosidades coriónicas (muestra de la placenta).

Nota de precaución: las pruebas de variantes genéticas de X frágil en una muestra de tejido de vellosidades coriónicas pueden conducir a un resultado indeterminado o poco claro y pueden requerir repetir las pruebas más adelante en el embarazo mediante amniocentesis.

Si se está considerando la prueba de diagnóstico prenatal del feto, es importante discutir los posibles beneficios y limitaciones de cada método con el médico para seleccionar la mejor opción de prueba.

¿Es necesario algún tipo de preparación previa?

En general, no se necesita preparación para el examen. Sin embargo, para las pruebas de diagnóstico prenatal, puede ser necesaria cierta preparación. Por ejemplo, se puede requerir que la vejiga esté llena o vacía en el momento en que se realiza una amniocentesis o un muestreo de vellosidades coriónicas. Se deben seguir las instrucciones proporcionadas.

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¿Qué es lo que se analiza?

El síndrome de X frágil es una enfermedad hereditaria asociada con una variedad de retrasos en el desarrollo, discapacidades de aprendizaje, deterioro del pensamiento (cognitivo) y problemas de comportamiento. Es causada por una variante patogénica genética (causante de enfermedades). La variante es una expansión del DNA repetitivo cerca del gen FMR1. Las pruebas genéticas evalúan el gen FMR1 para detectar esta expansión que causa el síndrome de X frágil y las enfermedades relacionadas con FMR1.

El gen FMR1 se encuentra en el cromosoma X, uno de los cromosomas que determina el sexo al nacer (el otro es el cromosoma Y). El gen FMR1 da instrucciones para que se produzca una proteína llamada FMRP que es necesaria para el desarrollo normal del cerebro. La proteína FMRP está involucrada en el desarrollo de las conexiones especializadas entre las células nerviosas llamadas sinapsis. Cuando un cambio (variante genética o mutación) cerca del gen FMR1 interrumpe la producción de FMRP, produce concentraciones inexistentes o bajas de FMRP, afectando así en el desarrollo del sistema nervioso, lo que resulta en el síndrome de X frágil.

Muy cerca del gen FMR1, hay una sección de ADN que tiene múltiples repeticiones de tres bases de ADN: citosina-guanina-guanina (CGG). Esto se denomina repetición del triplete CGG. Las pruebas genéticas para el síndrome de X frágil determinan el número de repeticiones de CGG que están presentes.

• Normal: entre 5 y 44 repeticiones CGG.
• Intermedio: entre 45 y 54 repeticiones CGG.
• Premutación FMR1: entre 55 y 200 repeticiones CGG (portadora de premutación FMR1).
• Mutación completa: más de 200 repeticiones CGG.

Como la mayoría de los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y, el síndrome X frágil puede afectarlos más seriamente que a la mayoría de las mujeres. Las mujeres tienen dos cromosomas X, por lo que es más probable que tengan al menos un cromosoma X con un gen FMR1 normal que produzca suficiente FMRP funcional.

Las personas con una premutación FMR1 están en riesgo de desarrollar una enfermedad llamada síndrome de ataxia por temblor asociado al cromosoma X frágil (FXTAS), que causa temblores "similares al Parkinson", generalmente después de los 50 años.

Las mujeres con una premutación FMR1 también están en riesgo de otra enfermedad llamada insuficiencia ovárica primaria asociada al cromosoma X frágil (FXPOI), que causa infertilidad y menopausia temprana.

Las premutaciones son inestables, lo que significa que el número de repeticiones puede aumentar a medida que el gen pasa de una generación a la siguiente. Las premutaciones pueden potencialmente expandirse en mutaciones completas a medida que el gen pasa de madre a hijo, por lo que una madre que es portadora de premutación puede tener un hijo afectado por el síndrome de X frágil. Se desconoce si las premutaciones son inestables cuando se transmiten de padres a hijas.

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Preguntas comunes

¿Cómo se utiliza?

Las pruebas genéticas se utilizan para evaluar el gen FMR1 y determinar el número de repeticiones de tripletes CGG que están presentes. Las pruebas se utilizan para:

• Diagnosticar el síndrome de X frágil y las enfermedades relacionadas con FMR1: las pruebas moleculares para un gen FMR1 anormal son la única forma de diagnosticar el síndrome de X frágil.
• Determinar si es portador de una premutación FMR1 o mutación completa: determinar el riesgo de transmitir cualquier variante genética a los hijos.
• Diagnosticar el síndrome de X frágil o una enfermedad relacionada con FMR1 en el feto (diagnóstico prenatal): el diagnóstico prenatal para el síndrome de X frágil no es un examen de rutina. El American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) lo recomienda solo para mujeres que son portadoras conocidas de la premutación FMR1.

¿Cuándo se solicita?

Se puede solicitar una prueba genética para el síndrome de X frágil cuando:

• Un hijo tiene signos y síntomas de un trastorno del espectro autista, discapacidad intelectual o retraso en el desarrollo, especialmente si tiene signos y síntomas relacionados con el síndrome de X frágil, antecedentes familiares de síndrome de X frágil o familiares con discapacidades intelectuales o del desarrollo y no se han identificado las causas.
• En los adultos con inicio tardío de síntomas, como temblores o falta de control o coordinación muscular, especialmente si también tienen antecedentes familiares de trastornos del movimiento, síndrome de X frágil o discapacidades intelectuales o del desarrollo con causas no identificadas.
• En las mujeres con problemas de fertilidad relacionados con concentraciones elevadas de folitropina (FSH), especialmente si tienen parientes femeninos cuyos ovarios dejaron de funcionar a una edad temprana (insuficiencia ovárica prematura), antecedentes familiares de síndrome de X frágil, o discapacidades intelectuales o del desarrollo con causas indeterminadas.
• Cuando se está planificando un embarazo (preconcepción) o cuando ya se está embarazada, especialmente si se han tenido problemas de fertilidad y antecedentes familiares de síndrome de X frágil, o si se tienen familiares con discapacidades intelectuales o del desarrollo y las causas no se han identificado.
• Cuando la persona es portadora de una conocida premutación X frágil o mutación completa y se está embarazada; la mujer puede optar por hacer la prueba al feto.

¿Qué significa el resultado?

Se recomienda que cualquier persona que busque o reciba pruebas de X frágil, lo haga en la consulta con un asesor genético u otro profesional de la salud genética, para comprender completamente las implicaciones de los resultados.

El informe de laboratorio generalmente incluye una interpretación de los resultados.

Para la mayoría de las mujeres, se informan dos resultados de las repeticiones CGG,  porque tienen dos cromosomas X. Para la mayoría de los hombres, se informa un único resultado del número de repeticiones, porque tienen un cromosoma X y un cromosoma Y. Hay cuatro rangos posibles para el tamaño de repetición, dependiendo del número de repeticiones de tripletes CGG:

Normal: entre 5 y 44 repeticiones CGG.

• No afectado por el síndrome de X frágil o la enfermedad relacionada con FMR1.
• No es portador y no está en riesgo de tener un hijo con síndrome de X frágil o enfermedad relacionada.

Intermedio: entre 45 y 54 repeticiones CGG.

• No afectado por el síndrome de X frágil o una enfermedad relacionada con FMR1.
• Una mujer con una expansión repetida en el rango intermedio tiene una mayor probabilidad de transmitir una expansión de triplete más grande (una premutación) a sus hijos.
• La repetición de CGG puede expandirse y conducir al síndrome de X frágil después de múltiples generaciones, pero no se expandirá a una mutación de X frágil completa en una generación.

Premutación FMR1: entre 55 y 200 repeticiones CGG.

• Algunas mujeres están en riesgo de insuficiencia ovárica prematura asociada al cromosoma X frágil (FXPOI).
• Alrededor del 17% de las mujeres y el 47% de los hombres mayores de 50 años con una premutación, están en riesgo de temblor X frágil / síndrome de ataxia (FXTAS).
• Con cada embarazo, las mujeres que son portadoras de la premutación X frágil tienen un 50% de probabilidades de transmitir el cromosoma X con el gen FMR1 expandido a su hijo. Cuando esto sucede, existe la posibilidad de que el número de repeticiones crezca (se expanda) y supere los 200 cuando se transmita, lo que lleva a la mutación completa y al síndrome de X frágil. La probabilidad de que la premutación se expanda al rango completo de mutación cuando se transmita, depende de su tamaño inicial. Las premutaciones con más de 90 repeticiones casi siempre se expanden al síndrome X frágil completo en la próxima generación.
• Los padres transmiten un cromosoma X o un cromosoma Y a sus hijos. Los padres con una premutación FMR1 en su cromosoma X la transmitirán a todas sus hijas. No es probable que la premutación se expanda cuando es transmitida por los padres. Como los cromosomas Y no tienen el gen FMR1, los padres no pasan una premutación a sus hijos.

Mutación completa: más de 200 repeticiones CGG.

• Todos los hombres con una mutación completa se ven afectados con el síndrome de X frágil hasta cierto punto.
• Las mujeres con una mutación completa pueden experimentar una amplia gama de signos y síntomas, y pueden variar en gravedad.
• Incluso si el síndrome de X frágil se diagnostica prenatalmente en un feto, es imposible predecir los síntomas que tendrá un niño o su gravedad.
• Con cada embarazo, una madre con una mutación completa tiene un 50% de probabilidades de transmitirla a su hijo.
• Los hombres con mutaciones completas y un diagnóstico de síndrome de X frágil no suelen tener hijos. Si tienen hijos, los padres no transmiten una mutación completa a sus hijos, ya que los cromosomas Y no tienen el gen FMR1. Parece que los padres no pueden transmitir mutaciones completas a sus hijas, pero los científicos no saben la razón.

¿Cuáles son los signos y síntomas del síndrome del cromosoma X frágil?

Los signos y síntomas del síndrome del cromosoma X frágil pueden variar de persona a persona y evolucionar con el tiempo. Algunos ejemplos son:

• Deterioro del pensamiento: cognición que va desde discapacidades de aprendizaje relativamente leves hasta discapacidad intelectual grave.
• Retraso en el desarrollo.
• Retraso en las habilidades del habla y el lenguaje, especialmente en los niños.
• Trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
• Características del trastorno del espectro autista (TEA): que afectan a la comunicación y la interacción social.
• Los problemas de comportamiento relacionados con el TDAH o el TEA: incluyen, por ejemplo, aleteo de las manos, ansiedad, sensibilidad al tacto, no hacer contacto visual, dificultad para prestar atención, actuar y hablar sin pensar, y ser muy activo.
• Ansiedad, depresión, agresión, trastorno obsesivo compulsivo (TOC).
• Convulsiones.
• Infecciones crónicas del oído.
• Características físicas distintivas: especialmente en los hombres a medida que envejecen, que incluyen una cara larga y estrecha, orejas grandes, una mandíbula y frente prominentes, dedos inusualmente flexibles, pies planos y testículos agrandados después de la pubertad.

¿Con qué frecuencia se observa el síndrome del cromosoma X frágil?

El síndrome de X frágil es la discapacidad intelectual hereditaria más común en los hombres y es una causa importante de discapacidad intelectual en las mujeres. Ocurre en aproximadamente 1 de cada 4.000 hombres y 1 de cada 8.000 mujeres. Alrededor de la mitad de las personas con síndrome de X frágil también tienen trastorno del espectro autista. El síndrome de X frágil representa alrededor del 2 al 5 por ciento de todas las personas con trastorno del espectro autista.

¿Existe una cura para el síndrome del cromosoma X frágil?

Actualmente no hay forma de curar o prevenir el síndrome del cromosoma X frágil. Sin embargo, existen terapias educativas y ocupacionales, así como apoyo a los síntomas disponibles para mejorar la calidad de vida de las personas con la enfermedad.

¿Hay algo más que una repetición de triplete expandido que cause el síndrome de X frágil?

La gran mayoría de las veces, una repetición de triplete expandido de CGG cerca del gen FMR1 causa el síndrome de X frágil. Menos del 1% de las personas diagnosticadas con síndrome de X frágil carecen de ese tipo de mutación y, en estos casos tienen una mutación diferente en el gen FMR1.

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Enlaces

Pruebas relacionadas:

Folitropina (FSH)

‍Análisis del líquido amniótico

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‍Artículos:

El universo de la genética

En otras webs:

Federación Española del Síndrome X Frágil: El síndrome de X Frágil

MayoClinic: Síndrome triple X

‍Fundación Caser: Síndrome X Frágil

Medline: Síndrome X frágil

‍National Human Genome Research Institute (NIH): About Fragile X Syndrome

‍UCSF Health. FAQ: Carrier Testing for Fragile X Syndrome‍

‍National Fragile X Foundation: Genetic Testing for Fragile X Syndrome and Associated Disorders

‍National Fragile X Foundation: Understanding Fragile X and Autism