También conocido como
Hemoglobinopatía, Variantes de Hemoglobina, Hemoglobina S, Anemia falciforme, Enfermedad de la Hemoglobina C, Enfermedad de la Hemoglobina E, Talasemia, Hemoglobina Barts, Persistencia Hereditaria de la Hemoglobina Fetal (HPFH por sus siglas en inglés)
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¿Qué son las hemoglobinas anormales?

Una hemoglobina anormal es una variante de la hemoglobina, que a menudo se hereda y que puede causar una alteración de la sangre (hemoglobinopatía).

La hemoglobina es un compuesto proteico que se encuentra en el interior de los glóbulos rojos y que contiene hierro; su función es el transporte del oxígeno por todo el cuerpo. Está formada por el grupo hemo, que es la porción que contiene hierro, y por las cadenas de globina, que son proteínas. La proteína globina consta de cadenas de aminoácidos, que son como los "bloques de construcción" de las proteínas. Hay varios tipos diferentes de cadenas de globina, denominadas alfa, beta, delta y gamma. Los tipos normales de hemoglobina incluyen:

  • Hemoglobina A (Hb A): es el 95-98% de la hemoglobina en los adultos; contiene dos cadenas proteicas alfa (α) y dos cadenas beta (β).
  • Hemoglobina A2 (Hb A2): supone aproximadamente el 2-3% de la hemoglobina en los adultos; contiene dos cadenas proteicas alfa (α) y dos cadenas delta (δ).
  • Hemoglobina F (Hb F, hemoglobina fetal): supone hasta el 1-2% de la hemoglobina presente en los adultos; contiene dos cadenas proteicas alfa (α) y dos cadenas gamma (γ). Es la hemoglobina primaria producida por el feto durante el embarazo; su producción disminuye poco después del nacimiento y alcanza el valor del adulto en 1 o 2 años.

Los cambios genéticos (mutaciones) en los genes de la globina provocan alteraciones en la proteína de dicha globina, lo que produce una hemoglobina estructuralmente alterada, como la hemoglobina S, que causa la anemia falciforme o una disminución en la producción de la cadena de globina (talasemia). En la talasemia, la producción reducida de una de las cadenas de globina altera el equilibrio de las cadenas alfa y beta y provoca la formación de una hemoglobina anormal (talasemia alfa) o bien un aumento de los componentes menores de la hemoglobina, como Hb A2 o Hb F (talasemia beta).

Son cuatro los genes que codifican las cadenas de globina alfa y dos genes (cada uno) codifican las cadenas de globina beta, delta y gamma. (Para obtener información general sobre las pruebas genéticas, consulte el artículo el universo de la genética). Las mutaciones pueden ocurrir en los genes de globina alfa o beta. La afección más común relacionada con la cadena alfa es la alfa talasemia. La gravedad de esta afección depende del número de genes afectados. (Para más información consultar el artículo sobre la talasemia).

Las mutaciones en el gen beta se heredan principalmente de forma autosómica recesiva. Esto significa que la persona debe tener dos copias genéticas alteradas, una de cada progenitor, para tener una enfermedad relacionada con una variante de la hemoglobina. Si se hereda un gen beta normal y un gen beta anormal, la persona es heterocigota para la hemoglobina anormal, por lo que se le consideraría como portadora. El gen anormal se puede transmitir a cualquier hijo, pero generalmente no causa síntomas ni problemas de salud significativos en el portador.

Si se heredan dos genes beta anormales del mismo tipo, estaríamos ante una herencia homocigota. La persona produciría la variante de hemoglobina asociada y puede tener algunos síntomas y posibles complicaciones. La gravedad de la enfermedad depende de la mutación genética y varía de una persona a otra. La copia del gen beta anormal se transmitirá a cualquier hijo.

Si se heredan dos genes beta anormales de diferentes tipos, la persona es "doblemente heterocigota" o "heterocigota compuesta". La persona afectada normalmente tendría síntomas relacionados con una o ambas variantes de la hemoglobina que produce. Uno de los genes beta anormales se transmitirá a los hijos.

Los glóbulos rojos que contienen una hemoglobina anormal no pueden transportar el oxígeno de manera eficiente y el organismo puede destruirlos antes de lo normal (hematíes con una supervivencia más corta), lo que resulta en una anemia hemolítica. Se han documentado varios cientos de variantes de hemoglobina, pero solo unas pocas son frecuentes y clínicamente significativas. Algunas de las variantes de hemoglobina más comunes incluyen la hemoglobina S, la hemoglobina primaria en las personas con anemia falciforme que hace que los glóbulos rojos se deformen (falciformes), disminuyendo la supervivencia de las células; la hemoglobina C, que puede causar una pequeña proporción de anemia hemolítica; y la hemoglobina E, que puede no causar síntomas o bien síntomas generalmente leves.

Acerca de las hemoglobinas anormales

Variantes de la hemoglobina

Se han identificado varios cientos de formas anormales de hemoglobina (variantes), pero solo unas pocas son frecuentes y clínicamente significativas.

Variantes comunes de hemoglobinas:
  • Hemoglobina S: es la hemoglobina principal en las personas que tienen la enfermedad de células falciformes (también conocida como anemia falciforme). Aproximadamente 1 de cada 375 bebés afroamericanos nace con esta enfermedad, y alrededor de 100.000 estadounidenses viven con este trastorno según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). Las personas que tienen la enfermedad de la Hb S tienen dos cadenas beta anormales y dos cadenas alfa normales. La presencia de la hemoglobina S hace que los glóbulos rojos se deformen y adopten una forma de hoz cuando se exponen a cantidades reducidas de oxígeno (por ejemplo: cuando alguien hace ejercicio o tiene una infección pulmonar). Los glóbulos rojos falciformes son rígidos y pueden bloquear los vasos sanguíneos pequeños, lo que provoca dolor, alteración de la circulación y disminución del aporte de oxígeno, y también una reducción de la supervivencia de los glóbulos rojos. Una sola copia beta (βS) (conocida como rasgo drepanocítico, que está presente en aproximadamente el 8 % de los afroamericanos) generalmente no causa síntomas significativos, excepto si se combina con otra mutación de la hemoglobina, como la que causa la Hb C o la beta talasemia.
  • Hemoglobina C: alrededor del 2-3% de los afroamericanos que viven en los Estados Unidos son heterocigotos para la hemoglobina C (tienen una copia, conocida como rasgo de hemoglobina C) y con frecuencia son asintomáticos. La enfermedad de la hemoglobina C (observada en homocigotos, aquellos que tienen dos copias) es rara (0,02 % de los afroamericanos) y relativamente leve. Por lo general, produce un poco de anemia hemolítica y un aumento del tamaño del bazo, de leve a moderado.
  • Hemoglobina E: la hemoglobina E es una de las variantes de hemoglobina de cadena beta más comunes en el mundo. Es muy frecuente en el sudeste asiático, especialmente en Camboya, Laos y Tailandia, y en las personas con ascendencia del sudeste asiático. Las personas que son homocigotas para la  Hb E (tienen dos copias de βE) generalmente tienen una anemia hemolítica leve, glóbulos rojos microcíticos y un agrandamiento leve del bazo. Una sola copia del gen de la hemoglobina E no causa síntomas, excepto si se combina con otra mutación, como la del rasgo de beta talasemia.
Variantes de la hemoglobina menos frecuentes

Hay muchas otras variantes. Algunas son silentes, no causan ni signos ni síntomas, mientras que otras afectan a la funcionalidad y/o la estabilidad de la molécula de hemoglobina. Como ejemplos de otras variantes tenemos: Hemoglobina D, Hemoglobina G, Hemoglobina J, Hemoglobina M y Hemoglobina Constant Spring causadas por una mutación en el gen de la globina alfa que da como resultado una cadena alfa (α) anormalmente larga y una molécula de hemoglobina inestable. 

Otros ejemplos incluyen:

  • Hemoglobina F: la Hb F es la hemoglobina principal producida por el feto, su función es transportar el oxígeno de manera eficiente en un ambiente con poco oxígeno. La producción de Hb F disminuye bruscamente después del nacimiento y alcanza los valores de los adultos a la edad entre 1 y 2 años. La Hb F puede estar elevada en varios trastornos congénitos. Los valores pueden ser normales o significativamente elevados en la talasemia beta y con frecuencia aumentan en las personas con anemia de células falciformes y en la talasemia beta de células falciformes. Las personas con la enfermedad de células falciformes y Hb F elevada a menudo tienen una enfermedad más leve, ya que la hemoglobina F inhibe la formación de células falciformes en los glóbulos rojos. La concentración de Hb F también aumenta en una rara enfermedad llamada persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal (HPFH). Este es un grupo de trastornos hereditarios en los que los valores de Hb F aumentan sin que existan los signos o características clínicas de la talasemia. Se observan diferentes mutaciones en los diferentes grupos étnicos que causan la HPFH. La Hb F también puede aumentar en algunas situaciones adquiridas que implican una producción deficiente de glóbulos rojos. Algunas leucemias y trastornos mieloproliferativos también se asocian con una leve elevación de la Hb F.
  • Hemoglobina H: es una hemoglobina anormal que está presente en algunos casos de alfa talasemia. Se compone de cuatro cadenas de globina beta (β) y se produce debido a una gran escasez de cadenas alfa (α). Aunque cada una de las cadenas de globina beta (β) es normal, el tetrámero de 4 cadenas beta no funciona normalmente. Tiene una mayor afinidad por el oxígeno, lo retiene en lugar de liberarlo en los tejidos y células. La hemoglobina H también se asocia con una destrucción significativa de los glóbulos rojos (hemólisis), ya que es inestable y tiende a formar estructuras sólidas dentro de dichos glóbulos rojos. Los problemas médicos graves no son frecuentes en las personas con la enfermedad de la hemoglobina H, aunque con frecuencia tienen anemia.
  • Hemoglobina Barts: la Hb Barts se desarrolla en los fetos que tienen alfa talasemia. Está formada por cuatro cadenas de proteína gamma (γ) cuando hay escasez de cadenas alfa, de manera similar a la formación de la hemoglobina H. Si se detecta una pequeña cantidad de Hb Barts, generalmente desaparece poco después del nacimiento debido a la disminución de la producción de la cadena gamma. Estos niños tienen una o dos deleciones del gen alfa y son portadores silenciosos o tienen el rasgo de talasemia alfa. Si un niño tiene una gran cantidad de Hb Barts, generalmente tiene la enfermedad de la hemoglobina H y una deleción de tres genes. Los fetos con deleciones de cuatro genes tienen hidropesía fetal y, por lo general, no sobreviven sin transfusiones de sangre y trasplantes de médula ósea.

Una persona también puede heredar dos genes anormales diferentes, uno de cada progenitor. Esto se conoce como heterocigoto compuesto o doblemente heterocigoto. Existen varias combinaciones diferentes clínicamente significativas, que se describen a continuación:

  • Enfermedad de la hemoglobina SC: la herencia de un gen beta S y un gen beta C da como resultado la enfermedad de la hemoglobina SC. Estos individuos tienen una anemia hemolítica leve y aumento moderado del tamaño del bazo. Las personas con la enfermedad de Hb SC pueden desarrollar las mismas complicaciones de vaso-oclusión de los vasos (obstrucción de los vasos sanguíneos) que se observan en la anemia falciforme, pero la mayoría de los casos son menos graves.
  • Síndrome de anemia falciforme-enfermedad de la hemoglobina D: las personas con esta enfermedad han heredado una copia de los genes de hemoglobina S y una de hemoglobina D-Punjad (D-Los Ángeles). Estas personas pueden tener crisis falciformes ocasionales y anemia hemolítica moderada.
  • Hemoglobina E- beta talasemia: las personas que son doblemente heterocigóticas para la hemoglobina E y la talasemia beta tienen una anemia que puede variar en gravedad, de leve (o asintomática) a grave, según las mutaciones que estén presentes en la talasemia beta.
  • Hemoglobina S–beta talasemia: la enfermedad varía en su gravedad, dependiendo de la mutación de beta talasemia que se haya heredado. Algunas mutaciones dan como resultado una disminución de la producción de globina beta (beta+), mientras que otras la eliminan por completo (beta0). La talasemia de células falciformes beta+ tiende a ser menos grave que la talasemia de células falciformes beta0. Las personas con células falciformes - beta0 talasemia tienden a tener más células falciformes irreversiblemente, problemas de oclusión vascular más frecuentes y anemia más grave que las personas con células falciformes - beta+ talasemia. Con frecuencia es difícil distinguir entre la enfermedad de células falciformes y la talasemia beta0 de células falciformes.

Signos y síntomas

Los signos y síntomas asociados con las variantes de hemoglobina pueden variar en tipo y gravedad según la variante presente y si el individuo tiene una variante o una combinación de ellas. Algunos son el resultado de un aumento en la destrucción (hemólisis) y una menor supervivencia de los glóbulos rojos, lo que producirá una anemia. Algunos ejemplos incluyen:

  • Debilidad, fatiga.
  • Falta de energía.
  • Ictericia.
  • Piel blanca (palidez).

Algunos signos y síntomas graves incluyen:

  • Episodios de dolor intenso.
  • Dificultad para respirar.
  • Bazo aumentado de tamaño.
  • Problemas de crecimiento en los niños.
  • Dolor en la parte superior del abdomen (debido a la formación de cálculos en la vesícula biliar).

Pruebas relacionadas

Las pruebas de detección de hemoglobinas anormales (variantes) se realizan por las siguientes razones:

  • Para detectar las variantes de hemoglobina frecuentes y clínicamente significativas en los recién nacidos. En muchos países, esto se ha convertido en una parte estándar del cribado de los recién nacidos. Los bebés con variantes como la Hb S pueden beneficiarse de la detección y el tratamiento precoz.
  • Como parte del estudio previo al embarazo (preconcepción) en las mujeres de alto riesgo, incluidas aquellas con antecedentes étnicos asociados con una mayor prevalencia de variantes de hemoglobina (como los descendientes de afroamericanos) y aquellas con familiares afectados. La detección también se puede realizar junto con el asesoramiento genético antes del embarazo para determinar el posible estado de portador de los potenciales progenitores.
  • Para identificar las variantes presentes en los progenitores asintomáticos que tienen un hijo afectado.
  • Para identificar las variantes de hemoglobina en aquellas personas que tienen síntomas de anemia inexplicable, con glóbulos rojos pequeños y/o más pálidos de lo normal (microcitosis e hipocromía). También se puede solicitar como parte de una investigación de anemia, o cuando alguien tiene signos y síntomas asociados con la presencia de variantes de la hemoglobina.

Pruebas de laboratorio

Las pruebas de laboratorio realizadas para detectar las variantes de la hemoglobina consisten en realizar una exploración de la "normalidad" de los hematíes (glóbulos rojos) de un individuo, una evaluación de la hemoglobina del interior de dichos hematíes y/o un análisis de las mutaciones de los genes más relevantes. Cada prueba proporciona una parte del rompecabezas, brindando al médico información importante sobre las hemoglobinas que pueden estar presentes. Las pruebas generalmente incluyen:

  • Hemograma completo: es un resumen de las células que circulan en la sangre. Entre otros datos, el hemograma le dirá al médico cuántos hematíes están presentes, cuánta hemoglobina hay en ellos y le dará también una evaluación del tamaño promedio de los hematíes presentes. El volumen corpuscular medio (VCM) es una medida del tamaño de los glóbulos rojos. Un VCM bajo suele ser el primer indicio de que pueda haber una talasemia. Si el VCM es bajo y se ha descartado la deficiencia de hierro, la persona puede ser portadora del rasgo de talasemia o tener una variante de hemoglobina que produce glóbulos rojos más pequeños de lo normal (por ejemplo: la hemoglobina E).
  • Extensión de sangre (también llamado frotis sanguíneo): en esta prueba, un profesional de laboratorio observa al microscopio una capa delgada de sangre colocada en un portaobjetos y tratado con una tinción especial. Se puede evaluar la cantidad y el tipo de glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas para ver si son normales y su grado de maduración. En las hemoglobinopatías, los glóbulos rojos pueden tener las siguientes características:
    • Son más pequeños de lo normal (microcítico).
    • Son más pálidos de lo normal (hipocrómico).
    • Varían en tamaño (anisocitosis) y forma (poiquilocitosis, por ejemplo, las células falciformes).
    • Tener un núcleo (glóbulo rojo nucleado, que no es normal en un glóbulo rojo maduro) o cristales (por ejemplo: cristales de hemoglobina C).
    • Tener una distribución desigual de la hemoglobina (que produce "células diana" que se parecen a una diana observadas al microscopio).

Cuanto mayor sea el porcentaje de glóbulos rojos de aspecto anormal, mayor será la probabilidad de que exista un trastorno subyacente.

  • Evaluación de hemoglobinopatías: estas pruebas identifican el tipo y miden la cantidad relativa de los diferentes tipos de hemoglobina presentes en los glóbulos rojos de la persona. La mayoría de las variantes frecuentes se pueden identificar usando una de estas pruebas o una combinación de ellas. Las cantidades relativas de cualquier variante de hemoglobina detectada pueden ayudar a diagnosticar las combinaciones de variantes de hemoglobina y talasemia (heterocigotos compuestos).
  • Pruebas genéticas: estas pruebas se usan para investigar las deleciones y mutaciones presentes en los genes productores de la globina alfa y beta. Se pueden realizar estudios familiares para evaluar la presencia de portadores y los tipos de mutaciones presentes en otros miembros de la familia. Las pruebas genéticas no se realizan de forma rutinaria, pero se pueden usar para ayudar a confirmar las variantes de hemoglobina, talasemia y para determinar el estado de portador.

Tratamiento

Las variantes de hemoglobina rara vez se curan. Los objetivos principales en el tratamiento de dichas variantes de hemoglobina incluyen aliviar el dolor, minimizar las complicaciones y el daño a los órganos, y prevenir las infecciones. Los niños con  anemia falciforme deben vacunarse regularmente durante la niñez y vacunarse contra la gripe.

El tratamiento durante una crisis de anemia falciforme puede incluir la hospitalización y el tratamiento de soporte, lo que incluye beber mucho líquido y tomar analgésicos. A veces, se necesitan transfusiones de sangre para tratar la anemia grave. Se necesitan antibióticos si la crisis falciforme se desencadena por una infección (por ejemplo: neumonía).

Las personas con variantes de hemoglobina pueden minimizar las crisis evitando aquellas situaciones que puedan desencadenar los episodios. Estas situaciones incluyen sobreesfuerzo, deshidratación, temperaturas extremas, cambios de altitud, tabaquismo y estrés.

Los medicamentos para aumentar la hemoglobina F están ya disponibles. Estos medicamentos (por ejemplo: la hidroxiurea) alivian algunos síntomas, pero continúa la investigación respecto a encontrar una terapia más segura y eficaz. El uso de la L-glutamina ha sido aprobado para reducir las complicaciones graves de la anemia falciforme. Se sabe que los trasplantes de médula ósea o de células madre de un miembro de la familia con hemoglobina normal curan la enfermedad de la anemia falciforme. Estos tratamientos son de riesgo y tienen efectos secundarios graves, por lo que siguen siendo raros. La terapia génica para corregir el gen mutado está comenzando a mostrarse prometedora en ensayos pequeños, pero requerirá mucha más investigación antes de que se considere establecer su uso generalizado.

Bibliografía

Este artículo está basado en las fuentes bibliográficas que se citan a continuación, así como en la propia experiencia del Comité de expertos y revisores de Lab Tests Online. Además, este apartado es revisado periódicamente por el Consejo Editorial, con el fin de mantenerlo actualizado.

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