El síntoma característicamente referido por las personas afectas de un síndrome de fatiga crónica (SFC) es el agotamiento extremo. Además, estas personas duermen mal y se despiertan con la sensación de no haberse repuesto del agotamiento. A menudo presentan también dolores de cabeza y de garganta, así como dolores musculares y articulares, y problemas de concentración y de memoria. Los tipos de síntomas y su intensidad pueden variar de un día a otro. En los días que los individuos califican como "buenos", los síntomas suelen ser leves y permiten desarrollar una actividad prácticamente normal. Contrariamente, en los días "malos", no se ven capaces ni de levantarse de la cama. Su situación no mejora con un reposo absoluto y la actividad mental puede empeorarla.
Si bien durante un tiempo se calificó este síndrome como una forma de depresión y de estrés que afectaba principalmente a mujeres jóvenes de clase alta, actualmente se sabe que el SFC puede afectar a individuos de cualquier edad, sexo y raza y de cualquier estrato social. Es cuatro veces más frecuente en mujeres que en varones, aunque esto podría atribuirse a que las mujeres acuden al médico a explicar sus síntomas con más facilidad que los varones, y su máxima prevalencia se da entre los 40 y los 60 años. Los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estiman que sólo se diagnostica un 20% o incluso menos de todos las personas que padecen un SFC.
El abatimiento, el dolor y en general el conjunto de síntomas asociados al SFC desorientan al médico. Además, debido a que no ocasiona alteraciones objetivables ni visibles, es difícil de entender y de sobrellevar tanto por el propio afectado como por los amigos y familiares. Este hecho explica el escepticismo que ha persistido durante años alrededor del SFC, aunque actualmente se reconoce la enfermedad como una entidad clínica bien diferenciada. Algunos médicos atribuyen los síntomas a una posible depresión o a situaciones de estrés; incluso piensan que sencillamente constituyen síntomas propios de otros trastornos aún no diagnosticados. La depresión suele ser una consecuencia común del SFC pero no su causa.
Son numerosas las situaciones y enfermedades que ocasionan síntomas similares. Entre ellos se cuentan el hipotiroidismo, la mononucleosis, trastornos alimentarios y psicológicos, cáncer, enfermedades autoinmunes, infecciones, conductas de abuso de alcohol o fármacos, reacciones secundarias a medicamentos así como el hecho de no poder alcanzar un sueño reparador cualquiera que sea su causa. En estas situaciones, existirá una razón subyacente que permitirá justificar la sensación de fatiga y que podrá ser diagnosticada y tratada. Esta fatiga es distinta a la que se da en el SFC, y debe saberse reconocer.